该研究由剑桥大学临床神经科学系的Hui Hong、Daniel J. Tozer、Yutong Chen、Robin B. Brown、Audrey Low及Hugh S. Markus等人完成，于2025年发表于《Brain》杂志第148卷第1540至1550页。研究团队旨在探讨脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）中血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）扩大与神经炎症及血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）通透性之间的关系。
脑小血管病是导致四分之一卒中病例的最常见血管性痴呆病理基础，也是老年人混合性痴呆的主要促成因素。在磁共振成像上可见的扩大血管周围间隙是CSVD的特征性表现之一。PVS是围绕脑内小血管的充满液体的腔隙，构成脑内血管周围的网络，充当液体运输、脑脊液与组织间液交换以及脑内废物清除的通道。研究假设扩大的PVS可能反映了类淋巴系统（glymphatic system）功能障碍，而该功能障碍已被视为CSVD及痴呆发病机制中的重要环节。
尽管已有研究提示炎症可能在PVS功能障碍的发生中起关键作用，且系统性炎症和中枢神经系统炎症在CSVD中均有报道，但PVS扩大与CSVD中神经炎症之间的直接关系尚缺乏充分证据。另有假设认为血脑屏障破坏也可能参与PVS功能障碍，但此前仅有一项研究直接评估了扩大PVS负荷与脑实质BBB通透性之间的关联且结果为阴性。因此，本研究的核心目的是利用PET-MRI同时测量小胶质细胞活化（以¹¹C-PK11195结合为指标）和BBB通透性（以动态对比增强MRI为指标），并结合血液中93种炎症及内皮激活相关生物标志物，系统地探讨PVS功能障碍与中枢神经系统炎症、系统性炎症及BBB通透性之间的关系。
研究纳入了54例有症状的散发性CSVD患者。纳入标准包括：具有腔隙性卒中综合征的临床证据，并伴有相应的急性腔隙性梗死或解剖学上相符的腔隙性梗死，和/或认知功能障碍症状；同时要求T2加权MRI上存在融合性脑白质高信号（Fazekas评分≥2分）。排除标准涵盖皮质卒中、心源性栓塞、颈动脉或椎动脉狭窄>50%、可能的脑淀粉样血管病、已知的单基因型小血管病、肾功能不全及MRI禁忌症等。所有受试者均在末次卒中后至少3个月进行研究，以减少急性期BBB通透性和神经炎症变化的干扰。
影像数据采集使用GE Signa PET-MRI扫描仪同步进行。PET成像在注射¹¹C-PK11195后75分钟开始，中位注射活度为440 MBq。同时采集了包括T1加权、T2加权、FLAIR、磁敏感加权成像、弥散张量成像及动态对比增强MRI（DCE-MRI）在内的多序列脑部MRI数据。其中DCE-MRI使用钆特酸葡胺造影剂，通过测量T1弛豫时间的变化来定量评估BBB通透性。
PVS的评估采用了两种互补的方法。第一种为视觉评分量表，由经过训练的评分者依据T2加权图像，参照Ballerini等人的方法，分别对基底节区和半卵圆中心区的PVS进行0至4级评分。第二种为定量体积测量，使用预训练的深度学习模型在经N4偏置校正和颅骨剥离后的T1图像上自动分割PVS，再由评分者进行人工校正和交叉验证。使用FreeSurfer进行脑区划分，分别计算脑白质PVS体积和基底节PVS体积。评分者内部可靠性极佳，全脑PVS体积的组内相关系数达0.951。
¹¹C-PK11195结合分析采用简化参考组织模型，并引入血管内皮结合校正以提高对脑实质中小胶质细胞活化的特异性。为避免CSVD患者血管动力学改变对参考组织模型的影响，研究使用了来自独立对照人群的白质参考信号曲线。BBB通透性分析采用Patlak图形分析法计算造影剂流入速率常数（Ki）作为通透性指标。在12例接受腰椎穿刺的亚组中，DCE-MRI测得的Ki与脑脊液/血清白蛋白比值呈高度相关（Pearson r = 0.599，P = 0.040），验证了该测量方法的有效性。
研究的一个创新性分析方法是PVS“半影区”（penumbra）的空间分析。具体而言，将分割出的PVS掩膜在T1 mapping空间内分别向外扩张一个、两个和三个体素，形成三个同心壳层，并仅保留白质区域内的体素，从而测量距PVS不同距离处的¹¹C-PK11195结合和BBB通透性，以评估局部空间关联。
血液生物标志物方面，使用Olink Proteomics心血管疾病III panel测量了92种与心血管疾病、炎症和内皮激活相关的蛋白标志物，同时使用高敏C反应蛋白检测法测量了CRP水平。统计分析方法包括Spearman相关分析、线性回归分析、方差分析及主成分分析，所有分析均以年龄和性别为协变量，并使用假发现率（FDR）校正进行多重比较控制。
在空间分析中，研究发现在白质内，距离PVS最近的组织区域显示出最高的¹¹C-PK11195结合。随着距PVS距离的增加，平均白质¹¹C-PK11195结合呈递减趋势（P < 0.001），表明PVS周围存在局部增强的神经炎症反应。相比之下，BBB通透性在不同PVS半影壳层之间无显著差异（P = 0.338），提示PVS并未伴随局部BBB通透性增加。
在全脑水平的相关分析中，白质PVS视觉评分与平均¹¹C-PK11195结合呈显著正相关（ρ = 0.469，FDR校正后P = 0.009）。白质PVS体积与¹¹C-PK11195结合也存在正相关趋势（β = 0.318，P = 0.042），但经FDR校正后未达显著水平（FDR-P = 0.076）。值得注意的是，散点图显示存在少数PVS负荷极高但小胶质细胞活化较低的受试者，提示这一关系的异质性。相反，基底节区PVS无论是视觉评分还是定量体积，均与¹¹C-PK11195结合无显著关联。
在BBB通透性方面，所有PVS指标（包括白质视觉评分、基底节视觉评分、全脑PVS体积、白质PVS体积和基底节PVS体积）与平均BBB通透性均无显著关联。这一结果与既往一项针对慢性腔隙性卒中患者的研究一致，提示尽管BBB和PVS均为神经血管单元的组成部分，但二者的功能障碍可能具有不同的时间动态特征——BBB通透性是动态波动的，而PVS功能障碍则是相对稳定的慢性过程。
在系统性炎症方面，93种血液生物标志物与所有PVS标志物之间在FDR校正后均无显著关联。主成分分析同样未发现PVS标志物与前三个主成分之间存在显著相关性。这表明全身性炎症在PVS发病机制中的重要性可能低于中枢神经系统局部炎症。
在多变量模型中同时纳入¹¹C-PK11195结合、BBB通透性和血液生物标志物主成分后，结果与单变量分析基本一致，但白质PVS视觉评分与¹¹C-PK11195结合的关联变为临界显著（FDR-P = 0.070），而血液生物标志物第三主成分与PVS表现出显著关联（FDR-P = 0.041）。研究团队认为这些差异可能源于统计方法的不同以及解释变量间潜在交互效应的影响。
该研究首次在同一CSVD队列中联合使用血液生物标志物、DCE-MRI和PET小胶质细胞活化成像，系统探讨了PVS标志物与BBB通透性及神经炎症的关联。研究结果表明，白质内PVS与小胶质细胞活化相关，且PVS周围存在局部增强的炎症反应，支持神经炎症在白质PVS扩大中发挥作用。相反，基底节区PVS与神经炎症无关联，可能与基底节区豆纹动脉更高的血流动力学变异性有关——基底节PVS的扩大可能主要由血流动力学改变而非炎症相关变化驱动。BBB通透性与PVS标志物之间缺乏关联，可能反映了二者不同的时间特征。血液系统性炎症标志物与PVS亦无显著关联。
该研究的科学价值在于：为CSVD中PVS功能障碍的炎症假说提供了直接的人体证据，尤其是通过空间分析揭示了PVS周围的局部炎症微环境，这一方法学创新为后续研究提供了可借鉴的分析框架。临床意义方面，这一发现提示靶向神经炎症的干预策略可能对延缓PVS扩大和类淋巴功能障碍具有潜在价值。然而，作者谨慎指出，由于¹¹C-PK11195信号为负值且TSPO表达与线粒体呼吸和细胞能量代谢等过程相关，该信号的解读需考虑多种因素。此外，TSPO的转录组学研究提示其可能反映小胶质细胞浓度而非表型，因此无法区分促炎与抗炎表型。未来需要纵向研究和干预性试验来确定神经炎症与PVS扩大之间的因果关系。
本研究的突出之处体现在多个方面。首先，在研究对象上，聚焦于有症状的散发性CSVD患者，且严格控制在末次卒中后至少3个月进行研究，有效减少了急性期病理变化的干扰。其次，在方法学上，同时整合了PET分子成像、动态对比增强MRI和全面的血液蛋白组学分析，实现了对神经炎症、BBB功能和系统性炎症的多维度同步评估。第三，PVS“半影区”空间分析方法的引入，使研究者能够定量评估距PVS不同距离处的局部组织微环境变化，这一分析策略在CSVD的PVS研究中尚属首次。第四，研究使用了经过血管内皮结合校正的¹¹C-PK11195分析模型，提高了对小胶质细胞活化信号的检测特异性。最后，研究发现了白质与基底节区PVS在炎症关联上的区域异质性，为理解不同脑区PVS扩大的病理生理机制差异提供了重要线索。