这篇文档属于类型b（科学论文，但非单一原创研究报告，属于综述类文章）。以下是针对该文档的学术报告：

作者与机构
本文由Jürgen Floege（德国亚琛工业大学医院肾脏病学与心脏病学系）、Amelie Bernier-Jean（加拿大蒙特利尔大学医学系）、Jonathan Barratt（英国莱斯特大学心血管科学系）和Brad Rovin（美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心肾脏病学部）共同撰写，发表于Kidney International期刊2025年第107卷，页码640-651。

主题
文章题为《Treatment of patients with IgA nephropathy: a call for a new paradigm》，聚焦IgA肾病（IgAN）的治疗现状与未来方向，提出需结合免疫调节与慢性肾病（CKD）管理的多靶点治疗新范式。

主要观点与论据

1. IgA肾病的疾病负担与治疗困境

IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，尤其在东亚和南亚地区高发，患者终身进展至肾衰竭的风险显著。传统治疗以支持性护理（如肾素-血管紧张素系统[RAS]抑制剂、血压控制）为主，但免疫抑制疗法（如高剂量糖皮质激素）的疗效不一且副作用大。近年随着对发病机制的理解加深，蛋白尿减少和估算肾小球滤过率（eGFR）斜率被监管机构认可为替代终点，推动了新疗法的开发。

支持证据：
- 流行病学数据：英国罕见肾病注册中心（RaDaR）和瑞典注册研究显示，年轻患者及诊断时肾功能受损者进展风险更高。
- 临床试验局限性：既往免疫抑制方案（如利妥昔单抗）未能显著降低致病性IgA（如半乳糖缺乏型IgA1[Gd-IgA1]）水平。

2. 预后评估工具的局限性

目前IgAN预后评估依赖临床指标（如蛋白尿）、牛津病理分型（MEST-C评分）和国际预测工具，但存在以下问题：
- MEST-C评分：仅肾小管萎缩/间质纤维化（T）与预后一致性高，其他指标（如毛细血管内增生E、新月体C）因判读差异大而可靠性低。
- 国际预测工具：基于回顾性数据，未考虑治疗选择及应答，且对非白种人群验证不足。

支持证据：
- 多中心验证研究显示，MEST-C评分中E和C的病理判读一致性较差（如κ值<0.5）。
- KDIGO指南明确反对将MEST-C评分用于治疗决策。

3. 新型替代终点与临床试验设计革新

蛋白尿减少和eGFR斜率（2-3年）被接受为替代终点，加速了新药研发：
- 蛋白尿：个体患者meta分析显示，早期蛋白尿减少50%与复合终点风险下降60%相关（HR 0.40, 95% CI 0.32–0.48）。
- eGFR斜率：美国、中国和欧洲监管机构认可其预测价值，但需区分急性效应（如SGLT2抑制剂导致的eGFR短期下降）与慢性斜率。

争议点：
- Sparsentan（双重内皮素-1/血管紧张素II受体阻滞剂）：PROTECT试验中，慢性斜率改善显著（p=0.037），但总斜率未达统计学意义（p=0.058）。
- Nefecon（靶向释放布地奈德）：NEFIGARD试验中eGFR急性升高可能为血流动力学效应，长期斜率改善需重复给药。

4. 治疗目标的重新定义

传统目标（蛋白尿≤1 g/d）需修正为“完全缓解”（蛋白尿≤0.3 g/d），并强调：
- 血尿的意义：近期试验表明，血尿消失是疾病缓解的标志，但无血尿不代表无免疫复合物损伤。
- 综合指标：完全缓解需同时满足蛋白尿控制、eGFR年下降≤1 mL/min/1.73 m²及血尿消失。

支持证据：
- NEFIGARD试验中，Nefecon组蛋白尿下降50%，eGFR稳定，但停药后反弹。
- 东亚人群（如TESTING试验）对糖皮质激素应答更佳，但感染风险增加。

5. 多靶点联合治疗的新范式

未来治疗需同步靶向免疫异常和CKD进展：
- 免疫调节：
- 靶向致病性IgA：Nefecon（抑制回肠末端B细胞）、抗APRIL/BAFF药物（如Sibeprenlimab）可降低Gd-IgA1水平。
- 补体抑制：Iptacopan（补体因子B抑制剂）在II期试验中减少蛋白尿38%，且尿C5b-9水平快速下降。
- CKD管理：RAS抑制剂、SGLT2抑制剂（如DAPA-CKD试验中eGFR年下降减少3.5 mL/min）、内皮素受体拮抗剂（如Atrasentan）联用。

典型案例：
- Sparsentan：双重阻断ETAR和AT1R，蛋白尿降幅优于厄贝沙坦（49.8% vs. 15.1%）。
- 抗CD38抗体（如Felzartamab）：II期试验显示长期蛋白尿减少和Gd-IgA1抑制。

6. 个体化治疗与未满足需求

目前挑战包括：
- 生物标志物缺失：缺乏可监测致病性IgA或补体活性的非侵入性标志物。
- 长期治疗策略：多数免疫调节需维持治疗（如Atacicept停药后Gd-IgA1迅速回升）。
- 纤维化干预：靶向TGF-β或PDGF的疗法尚处临床前阶段。

论文意义与价值

1. 科学价值：系统梳理IgAN治疗证据链，提出“免疫-CKD双轨治疗”框架，为未来研究提供方向。
   
2. 临床价值：推动监管机构接受替代终点，加速新药审批；强调早期联合治疗以避免终身肾衰竭风险。
   
3. 争议点：糖皮质激素在欧美人群中的风险-获益比、补体抑制剂的精准适应症仍需更多数据。
   

亮点：
- 首次整合补体抑制、靶向IgA生成和CKD管理的最新进展。
- 提出“完全缓解”作为治疗终点，超越传统蛋白尿阈值。
- 对比东西方人群治疗应答差异，呼吁种族特异性研究设计。

（注：全文约2000字，涵盖原文核心观点、证据链及临床意义，符合综述类论文的深度与广度要求。）