这篇文档属于类型b，是发表在 Annals of the Rheumatic Diseases 期刊上的一篇综述文章，题目为 *Journey through discovery of 75 years glucocorticoids: evolution of our knowledge of glucocorticoid receptor mechanisms in rheumatic diseases*，作者为 Ann-Kathrin Eiers、Sabine Vettorazzi 和 Jan P. Tuckermann，来自德国乌尔姆大学（Ulm University）的比较分子内分泌学研究所（Institute of Comparative Molecular Endocrinology），发表日期为2024年8月6日。
该综述系统地回顾了过去75年来糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）在风湿性疾病治疗中的作用机制研究进展，重点探讨了糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）的功能演化及其在炎症调节中的复杂机制。
主要观点1：GCs治疗风湿性疾病的历史与现状
文章开篇回顾了1949年GCs首次用于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）治疗的历史案例，强调了GCs在抗炎和免疫抑制中的核心地位。尽管存在代谢和骨骼副作用（如骨质疏松、糖尿病），GCs仍是30%-40%生物制剂治疗无效的RA患者的主要选择。作者指出，GCs的作用机制理解经历了从代谢调节（1950s-60s）到转录调控（1970s-90s）的范式转变，近期又重回对免疫代谢（immunometabolism）的关注。核心证据包括：1950年代GCs被视作能量代谢调节剂；1985年GR克隆后，其作为激素诱导转录因子的功能被确立；2020年代单细胞组学技术揭示了GCs通过代谢重编程（如三羧酸循环TCA的重启）发挥抗炎作用。
主要观点2：GR分子机制的逐步解析
GR结构域的功能划分是理解其多效性的基础。文章详细阐述了GR的N端转录激活域（AF1）、DNA结合域（DBD）和配体结合域（LBD），并指出：
1. GR通过招募共激活因子（如SRC家族）或共抑制因子（如NCOR1/2）调控染色质重塑，其结合模式依赖于LXXLL或LXXI/H I XXX I/L基序。
2. GR作用模式的演化：早期认为单体GR通过抑制AP-1/NF-κB（即”反式抑制” transrepression）抗炎，而二聚体通过结合糖皮质激素反应元件（glucocorticoid response elements, GREs）导致副作用；但2000年后发现，GR二聚化对多数炎症模型（如败血症、关节炎）的抑制至关重要。使用GR二聚化缺陷小鼠（GRdim）的实验显示，仅抑制AP-1/NF-κB不足以控制炎症，而GCs诱导的抗炎基因（如DUSP1、ANXA1）需要GR二聚化。
主要观点3：细胞特异性GR信号与关节炎症中的细胞互作
通过Cre/loxP系统构建的条件性GR敲除小鼠揭示了GCs的细胞特异性作用：
1. 成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes, FLS）：在血清转移性关节炎（STIA）模型中，FLS特异性GR缺失完全阻断GCs的抗炎效果，且FLS通过诱导巨噬细胞抗炎表型（如CD163+）间接抑制炎症。单细胞RNA测序发现FLS存在促炎（FAPα+Thy1+）和促骨破坏（FAPα+Thy1−）亚群，但GCs对其分化的影响尚不明确。
2. 巨噬细胞：GCs通过非基因组作用（如与丙酮酸脱氢酶PDH互作）重启TCA循环，促进衣康酸（itaconate）生成，拮抗炎症代谢产物琥珀酸。Aconitate decarboxylase 1敲除小鼠中，GCs的抗炎作用完全丧失。
3. T细胞：GR缺失导致IL-17+ T细胞减少受阻，而调节性T细胞（Tregs）的作用存在争议（可能因模型差异）。
主要观点4：GCs对骨与软骨的双刃剑效应
1. 软骨细胞：内源性GR信号抑制炎症因子（如IL-6），但外源性GCs通过诱发自噬/凋亡加剧软骨降解。
2. 骨组织：GCs延长破骨细胞寿命并诱导RANKL表达，但同时抑制成骨细胞分化。值得注意的是，成骨细胞特异性过表达11β-HSD2（使GC失活）的小鼠在STIA中炎症评分降低，但在抗原诱导关节炎（AIA）中无此效应，提示GCs的骨-免疫调控具有模型依赖性。
主要观点5：未来治疗策略的方向
作者提出以下突破点：
1. 组织选择性GR调节剂：如肝中拮抗但免疫细胞中激动GCs活性的化合物。
2. 靶向递送系统：如纳米颗粒或抗体偶联GCs（如靶向Ly6C/G+细胞的抗炎GCs）。
3. 代谢干预：调控衣康酸等GCs依赖性代谢物可能避免核GR的副作用。
论文的意义与价值
1. 科学价值：梳理了GCs研究的重大里程碑（如GR结构解析、细胞特异性工具开发），强调前沿技术（如单细胞组学）对机制研究的推动作用。
2. 临床价值：为开发副作用更小的GCs衍生物（如靶向线粒体的非甾体配体）提供理论框架。文中特别指出，理解FLS-巨噬细胞互作及代谢重编程可能带来突破性疗法。
亮点总结
1. 跨时代整合：从1940年代的临床观察到2020年代的单细胞多组学，完整呈现GCs研究的范式变迁。
2. 机制深度：首次系统论证GR二聚化在抗炎中的必要性，并揭示代谢调控（如PDH-衣康酸轴）是非基因组作用的关键。
3. 转化洞见：提出”细胞器特异性药物设计”（如避免核GR激活但保留线粒体作用）的前瞻性思路。
此综述不仅是对历史的总结，更通过批判性分析（如否定”单体GR=抗炎”的简化模型）为未来研究指明方向，凸显GCs作为”分子手术刀”在精准免疫调控中的潜力。