长链非编码RNA在脓毒症中的作用：作为炎症标志物和治疗靶点的综述

作者与出版信息
本文题为“Long Non-Coding RNAs as Biomarkers and Therapeutic Targets in Sepsis”，由Chuqiao Wang、Guorui Liang、Jieni Shen、Haifan Kong、Donghong Wu、Jinxiang Huang和Xuefeng Li撰写。文章主要由广州医科大学附属第六医院、南山学院和深圳罗湖人民医院的研究团队合作完成，Xuefeng Li为通讯作者。该文章发表在国际学术期刊《Frontiers in Immunology》的炎症专题版块（Specialty Section: Inflammation）中，于2021年9月22日正式出版。

文章主题与研究背景

本文主要综述了长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）在脓毒症（sepsis）中的研究进展及其在诊断和治疗中的潜力。
脓毒症是由感染引发的全身性炎症失调，通常导致多器官功能障碍综合征和高死亡率，存活者往往伴随长期后遗症，给社会经济带来巨大负担。目前，脓毒症治疗主要依靠液体复苏、抗生素治疗、肺保护通气和血液净化，缺乏特异性药物。然而，传统治疗效果不尽如人意，而诊断标志物敏感性和特异性不足，在临床应用中受限。因此，寻找新的诊断标志物和治疗靶点迫在眉睫。
近年来，非编码RNA（ncRNAs），包括长链非编码RNA（lncRNAs），逐渐受到关注。lncRNAs参与基因表达调控，如转录激活、转录抑制等，并且在细胞分化、代谢以及疾病进展中具有重要作用。这些特性使其成为潜在的医学标志物和治疗靶点。

研究目的
本文旨在总结lncRNAs在脓毒症诊断标志物和治疗靶点中的研究进展；探讨其在不同器官系统中的作用；并分析当前诊断标志物与lncRNAs的优势与不足，为未来的研究方向提供参考。

文章主要观点及支持依据

1. 脓毒症的诊断与治疗现状和难点

• 脓毒症的特点：脓毒症被定义为对感染的失衡免疫反应，可能发展为多器官功能障碍综合征，具有严重的公共卫生影响。
• 传统治疗方法：主要包括液体复苏、抗生素治疗等，但由于宿主免疫反应和病理生理机制的复杂性，治疗效果有限。
• 诊断指标的不足：如C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）等传统指标虽然有一定作用，但其敏感性和特异性难以满足需求，且无法区分不同器官功能障碍。

2. lncRNAs在脓毒症中的作用机制

lncRNAs被认为是调节免疫反应、炎症反应和细胞死亡的重要分子，通过多种途径参与脓毒症的病理过程。此外，它们对不同脓毒症阶段的反应具有时间特异性。 - 炎症反应调节：lncRNAs如MALAT1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1）通过调控NF-κB信号通路，促进炎症因子（如TNF-α，IL-6）的表达，从而加剧炎症。 - 免疫失衡：一些lncRNAs（如NEAT1和CRNDE）在免疫抑制阶段的表达失调与淋巴细胞增殖能力下降密切相关，进一步增加了感染风险。 - 器官功能障碍：研究发现lncRNAs在不同器官的损伤中表达差异显著。例如，NEAT1与心脏、肺和肾功能障碍的炎症因子释放高度相关，而TUG1则显示了保护作用。

3. lncRNAs作为脓毒症诊断和预后标志物

• 血液中的lncRNAs：lncRNAs广泛存在于血液中，通过定量PCR（qPCR）等方法可快速检测，避免细菌培养所需的长时间等待。比如，NEAT1在脓毒症早期迅速升高，被认为是一种早期诊断指标。
• 疾病严重度评估：多项研究表明，某些lncRNAs的表达水平与急性生理和慢性健康评分（APACHE II）及序贯器官衰竭评估评分（SOFA）密切相关。例如，CRNDE的表达水平能够反映患者病情严重程度及炎症标志物（CRP和PCT）水平变化。
• 预后预测：一些lncRNAs（如MALAT1）表现出可靠的预后预测能力，能够区分28天内死亡或存活的患者。

4. lncRNAs在脓毒症诱导的器官功能障碍中的作用

• 心肌功能障碍：lncRNAs（如SOX2OT和MIAT）通过损害线粒体功能及激活炎症信号通路，促进心肌细胞衰减。而RMRP通过减少心肌细胞凋亡拮抗了这些效应。
• 肺损伤：MALAT1和THRIL等lncRNAs通过激活NF-κB信号通路，加剧急性肺损伤（ALI）。而XIST通过下调miRNA-16-5p，改善炎症进展。
• 肾损伤（AKI）：HOXA-AS2通过抑制NF-κB通路，保护肾小管上皮细胞免于炎症损害。而NEAT1通过上调炎症信号分子加剧急性肾损伤。
• 肝损伤：lncRNAs（如CRNDE和LINC00472）在脓毒症相关肝损伤中显示保护作用，调节细胞凋亡和炎症反应。
• 脑损伤：NEAT1和LETHE在脓毒症相关性脑病（SAE）中的作用机制涉及细胞自噬调控和炎症因子的释放。
• 内皮细胞损伤：lncRNAs如HULC通过调控炎症因子和黏附分子表达，破坏血管内皮功能，而TUG1则具有保护作用。

5. lncRNAs作为治疗靶点的潜力

• 信号通路调节：例如，MALAT1通过阻断NF-κB发挥保护心肌的作用，而TUG1减少肾小管上皮细胞凋亡的潜力也引起了研究者的重视。
• 跨器官治疗价值：某些lncRNAs（如CRNDE和HOTAIR）在多个器官中均显示出调节炎症反应的能力，这提示其可能作为全身性治疗靶点。

总结与研究意义

本文详细综述了lncRNAs在脓毒症的诊断和治疗中的潜能，并揭示了lncRNAs在不同器官功能障碍中扮演的多重角色。通过梳理现有研究，作者们提出lncRNAs可能成为未来个性化医学中的重要工具，不仅能够改善脓毒症的诊断效率，还为靶向治疗开辟了新的途径。

虽然研究结果令人鼓舞，但也存在挑战。例如，很多lncRNAs的机制仍未得到充分验证，其在临床中的可行性尚待进一步探讨。未来需要更深入的基础研究和大规模的临床研究来确立lncRNAs的特异性和敏感性，并实现从实验室向临床的转化应用。

通过聚焦lncRNAs，本文不仅填补了脓毒症研究中的理论空白，也为探索基于分子特征的诊疗方法提供了新思路。