本篇由 Martina Culenova 和 Maria Kleinova 撰写的综述文章《Enhancing female fertility by biomaterial-based regeneration of uterine tubes》发表于 Cell Transplantation 期刊2025年的第34卷。作者来自斯洛伐克夸美纽斯大学医学院。文章的主题聚焦于利用组织工程与再生医学领域的最新进展，特别是生物材料、类器官和3D生物打印技术，来修复和再生女性子宫输卵管，以期治疗由输卵管因素引起的不孕症。
文章的核心论点是，输卵管因素不孕是女性生殖功能障碍的主要原因之一，但目前的治疗方法，如体外受精和手术修复，仅能绕过而无法真正恢复受损输卵管的功能。组织工程与再生医学为此提供了新的可能性。文章系统地回顾了42篇专注于输卵管组织工程的研究，详细阐述了天然与合成聚合物、水凝胶、类器官系统以及3D生物打印技术在输卵管再生中的应用现状、潜力与挑战。
第一，天然生物材料在输卵管再生中的应用具有生物相容性优势，但面临机械性能不足的挑战。 天然聚合物支架，如胶原蛋白和脱细胞细胞外基质，因其出色的生物相容性、生物活性和模拟天然细胞外基质的能力而备受关注。这些特性有利于细胞粘附、增殖和分化，从而促进组织再生。例如，Venkataraman等人的早期研究表明，胶原基质能够支持兔输卵管上皮细胞在体外分化为具有生理功能的纤毛细胞和分泌细胞。脱细胞支架，如Martínez-López等人研究的猪输卵管脱细胞ECM，保留了关键的结构成分（如胶原蛋白I和III、层粘连蛋白），并通过与精子共培养证明了其生物相容性和生物安全性，为修复提供了理想的生物学模板。Versteegden等人的研究进一步指出，胶原支架具有可逆的径向扩张特性，这对于模拟输卵管的蠕动和卵子/胚胎运输功能至关重要。 然而，天然材料也存在明显缺点：机械强度差、降解速度快、物理化学性质难以精确调控，且可能存在免疫原性污染物。为了克服这些局限性，研究倾向于将天然聚合物与其他材料（尤其是合成聚合物）混合，或进行化学修饰，以改善其稳定性和可控性。文章也提到，明胶、壳聚糖、海藻酸和透明质酸等其他天然聚合物在子宫和卵巢组织工程中显示出作为药物或外泌体载体的潜力，其抗炎和免疫调节特性对于输卵管的炎症修复具有借鉴价值。
第二，合成生物材料提供了可调控的机械性能和可重复性，但缺乏固有的生物活性，常需功能化修饰。 以聚乳酸、聚乙醇酸和聚己内酯为代表的合成聚合物，在组织工程中因其高度可调的机械性能、降解速率、孔隙率以及良好的可重复性而广泛应用。它们为需要长期结构支撑的应用提供了理想选择。文章重点引用了一项研究，其中Zhao等人评估了一种载有Apelin-13的聚乳酸-乙醇酸共聚物微球的可降解3D支架。在慢性输卵管炎症动物模型中，该支架作为生物活性分子的递送载体，显著促进了输卵管的再通和功能恢复，其效果优于单独使用微球。这凸显了合成支架作为可控释放平台的优势。 合成材料的局限性在于其本身缺乏生物活性，细胞亲和性较差，且部分材料降解可能产生酸性副产物引发炎症反应。因此，它们通常需要通过与天然聚合物混合或进行表面功能化（例如接枝麦芽糖）来增强其生物相容性和细胞响应。尽管目前专门针对输卵管的合成聚合物支架研究较少，但它们在子宫和阴道组织工程中的成功应用（如聚己内酯纳米纤维支架用于子宫组织工程）为输卵管再生提供了可转移的技术和经验。
第三，水凝胶因其高度仿生的三维微环境而在输卵管组织工程中展现出独特潜力。 水凝胶是亲水性聚合物网络，能吸收大量水分并保持结构完整，其物理化学性质与天然细胞外基质高度相似。它们具有良好的生物相容性、可注射性和可模塑性，能够为细胞提供支持粘附、增殖和分化的理想微环境。在输卵管再生中，水凝胶能够模拟输卵管内部的生理条件，支持上皮细胞和平滑肌细胞的生长。 多项研究证实了其应用价值。例如，Ribes Martinez等人开发了一种基于牛输卵管脱细胞ECM的水凝胶作为生物墨水，用于输卵管生物打印。尽管孔隙率较低，但添加海藻酸后改善了其机械性能，并展现了良好的细胞相容性。Francés-Herrero等人的研究则创新性地将兔输卵管来源的脱细胞ECM水凝胶用作胚胎培养的涂层。与标准体外培养相比，使用该水凝胶培养的兔胚胎显示出更高的着床率和活产率，以及更健康的 postnatal 表型，表明其能更好地模拟输卵管内的胚胎发育环境。此外，Peña-Zanoni等人利用胶原基水凝胶培养牛输卵管上皮细胞，成功建立了能在长期培养中保持输卵管组织特征的体外模型。Luo等人的研究则将间充质干细胞负载于温敏性水凝胶中，用于修复动物模型的输卵管损伤，结果显示该组合能有效调节炎症、促进血管生成和恢复上皮功能。
第四，输卵管类器官为研究病理、药物筛选和再生医学提供了高度生理相关的体外模型。 类器官是源自成体干细胞或诱导多能干细胞的3D细胞聚集体，能高度模拟源器官的结构和功能。输卵管类器官主要由上皮分泌细胞和纤毛细胞构成，是研究输卵管生理、病理（特别是高级别浆液性卵巢癌的起源）以及进行药物测试的强大工具。 文章梳理了类器官技术的发展脉络。早期模型（如Levanon等人的气-液界面培养）虽然能复现组织学特征，但无法长期扩增。Kessler等人的突破在于通过调控Notch和Wnt等关键信号通路，成功建立了能长期培养、包含纤毛细胞和分泌细胞并重现粘膜皱襞结构的人输卵管类器官。Chang等人的研究进一步证明了输卵管上皮细胞具有干细胞特性，并能与间充质干细胞和内皮细胞共培养形成更复杂的类器官结构。Dai和Yucer等人的研究则利用携带特定癌症基因突变（如TP53、RAD51D或BRCA1）的类器官，成功模拟了早期卵巢癌的病变过程，为癌症机制研究和药物筛选提供了精准模型。 文章指出，目前类器官培养高度依赖商品化的基质胶（Matrigel），但其成分不确定、批次间差异大且不稳定。未来需要开发更可控的替代品，如多孔胶原支架或工程化的聚乙二醇水凝胶，以更好地模拟输卵管微环境。
第五，3D生物打印技术为构建具有复杂解剖结构的仿生输卵管模型提供了可能，但仍面临重大挑战。 与自组织的类器官相比，3D生物打印能够以更高的精度将不同细胞类型和生物材料层层组装，构建出更接近原生组织复杂结构的模型。Ferraz等人是早期的探索者，他们利用立体光刻技术打印出U形管状结构，结合微流体技术，成功培养了具有顶-基底极性的牛输卵管上皮细胞。最近，Fontes等人开发了磁性生物打印系统，通过磁化牛输卵管上皮细胞和基质细胞，使其在磁场中自组织成球体。这些“输卵管磁性球体”在7天内就能复现出纤毛细胞外翻、表达分泌标志物等关键特征。 然而，构建功能完整的生物工程输卵管模型极具挑战性。难点在于如何精确模仿输卵管不同区段（漏斗部、壶腹部、峡部）的复杂解剖结构、不同的细胞层（上皮、粘膜、肌层），以及实现纤毛协同摆动和肌肉协调收缩等动态生理功能。此外，为较大尺寸的组织构建体建立功能性血液供应，仍是目前组织工程领域普遍面临的障碍。
第六，未来发展方向在于开发智能生物材料、整合先进技术并深入理解病因以实现精准修复。 文章展望了输卵管组织工程的未来趋势。首先是开发“智能”生物材料，这些材料能够响应特定刺激（如炎症），并递送抗生素、抗炎分子、生长因子或干细胞等生物活性剂，以实现靶向治疗。例如，针对由沙眼衣原体等感染引起的输卵管炎，可设计负载抗生素的聚合物递送系统进行局部治疗。其次是整合多种前沿技术，如“输卵管芯片”模型，它能更精确地模拟体内的受精和早期胚胎发育微环境，已有研究表明其能改善胚胎质量和表观遗传重编程。此外，人工智能有望优化支架的设计过程，实现材料选择、结构设计和生物响应的个性化，从而加速临床转化。最后，文章强调必须依据输卵管损伤的具体病因（感染、子宫内膜异位症、手术损伤等）来设计具有针对性的再生策略，例如侧重抗炎、促进血管生成或调节免疫反应。
本文的学术价值与实践意义 这篇综述的系统性梳理具有重要的学术价值和临床指导意义。在学术上，它填补了输卵管在组织工程与再生医学研究中长期被忽视的空白，系统整合了该领域分散的研究成果，清晰地勾勒出了从基础生物材料到高级类器官和生物打印模型的技术发展脉络，并指出了当前面临的关键挑战和未来突破口。在实践上，文章为生殖医学领域提供了一种全新的治疗思路：从“绕过”输卵管问题转向“修复”输卵管功能。这为那些不适合或不愿接受体外受精治疗的患者带来了新的希望。文中详述的各种生物材料策略和模型系统，不仅为最终开发出能够恢复自然受孕能力的临床疗法奠定了坚实的理论基础，也为研究输卵管生理病理、开发新型药物和个性化医疗方案提供了强大的工具平台。因此，该文是连接基础生物材料研究与临床生殖医学应用的一座重要桥梁。