类型b

这篇综述文章由Deepak Kumar等人撰写，主要作者分别来自印度、美国、秘鲁和中国的多所大学和研究机构。该文发表在《Ageing Research Reviews》期刊上，2022年1月期。

本文的主题是关于昼夜节律（Circadian Rhythm, CR）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）之间的关系，以及内源性大麻素系统（Endocannabinoid System, ECS）在此过程中的作用。

主要观点一：昼夜节律的基本结构和功能

昼夜节律是由位于下丘脑前腹侧部分的视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus, SCN）调控的“主时钟”。SCN通过视网膜-下丘脑束（Retino-Hypothalamic Tract, RHT）接收光信息，并同步内在的昼夜节律与地球的明暗周期。SCN神经元通过一系列转录-翻译反馈回路（Transcriptional-Translational Feedback Loops, TTFLs）维持约24小时的昼夜节律。然而，不健康的生活方式和慢性光干扰会影响SCN中谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）介导的神经传递，从而导致昼夜节律紊乱（Circadian Rhythm Disruption, CRD）。CRD已被证明与AD的发生率相关。

支持证据包括多项研究表明，长期光干扰会引发啮齿类动物的AD样痴呆症状，如氧化应激显著增加、β-淀粉样蛋白（Aβ42）肽聚集和认知行为异常。此外，轮班工作和夜班工作也被发现增加了痴呆的风险。

主要观点二：昼夜节律紊乱与神经退行性疾病的关系

CRD与神经退行性疾病如AD之间存在复杂的双向关系。CRD不仅在AD的发病和进展中起关键作用，而且在AD患者中也很常见。CRD和AD共享相同的病理和症状，如认知障碍、氧化应激、睡眠-觉醒周期紊乱和代谢异常。CRD与AD在Aβ生成、糖淋巴清除、氧化应激、神经炎症、褪黑激素分泌和代谢功能障碍等方面存在病理生理学上的交集。

支持证据包括多个研究表明，CRD、AD和氧化应激形成一个三角交集，其中一个成分会加剧另一个成分的病理发生。例如，在主昼夜节律钟中，TTFL的组成部分如BMAL1和CLOCK作为糖皮质激素（如皮质醇）分泌的正调节剂，而CRY则抑制其产生。此外，睡眠不足会提高皮质醇水平并增加AD风险。

主要观点三：内源性大麻素系统在昼夜节律和记忆中的作用

ECS是一个高度分布的生物系统，是中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）和周围神经系统（Peripheral Nervous System, PNS）中各种生物操作的重要组成部分。ECS在处理记忆和维持昼夜节律方面起着关键作用。CB1受体在SCN中表达显著，而CB2受体在脑胶质细胞中表达，参与炎症因子的调控，可能在AD的炎症病理中发挥重要作用。

支持证据包括多项研究表明，ECS在AD中的正常功能被改变。例如，在Tg2576小鼠的海马中过表达全长人突变型淀粉样前体蛋白（APP）会干扰CB1受体的膜定位并影响其抑制信号活动。此外，ECS系统的失败会导致实验动物的发病率和死亡率增加。

主要观点四：内源性大麻素系统在昼夜节律和AD中的调制作用

CB1受体的激活可以减少SCN细胞释放GABA，从而影响昼夜节律相位的重置。此外，ECS信号可能通过调节SCN的非光亲和输入的各种化学信使来影响SCN的光输入，并干扰其内部活动。CB受体的激活有助于重置SCN中的相位偏移。

支持证据包括研究表明，CB1受体激动剂WIN55,212-2减少了GABA受体介导的突触后电流频率，但不影响幅度。此外，CB1受体拮抗剂AM251完全阻断了WIN55,212-2的活性。

本文的意义和价值

本文详细探讨了昼夜节律与阿尔茨海默病之间的关系，强调了内源性大麻素系统在这一过程中的潜在作用。这为纠正CRD和减缓AD进展提供了新的药理学方法。文章总结了大量证据，提出了ECS作为纠正CRD和减缓AD进展的潜在靶点，具有重要的科学价值和应用前景。未来的研究应进一步探索ECS在SCN中的具体机制及其在AD治疗中的潜在应用。