聚焦超声联合阿杜卡努单抗清除阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的研究报道

近日，西弗吉尼亚大学洛克菲勒神经科学研究所的研究团队在《新英格兰医学杂志》（ *The New England Journal of Medicine, NEJM*）上发表了一项题为“聚焦超声联合阿杜卡努单抗治疗早发型阿尔茨海默病的初步研究”的学术论文。这项由Harry T. Mangurian Jr. 基金会资助的内部研究，首次在轻度阿尔茨海默病患者中，探讨了磁共振引导聚焦超声（ magnetic resonance imaging guided focused ultrasound, MRgFUS）暂时性开放血脑屏障（ blood-brain barrier, BBB）以增强抗β淀粉样蛋白（ amyloid beta, Aβ）单抗——阿杜卡努单抗（ aducanumab）脑内递送效率的安全性与初步疗效。本报告将系统性地介绍该项前沿性临床研究。

一、研究背景与目标

阿尔茨海默病（ Alzheimer disease, AD）是 dementia（痴呆）的主要原因，其核心病理特征之一brain内Aβ蛋白的异常聚集成不溶性的老年斑块（ senile plaque）。阿杜卡努单抗作为一种靶向聚集形式Aβ蛋白的高亲和力IgG-1抗体，已被证实能清除脑内的Aβ斑块。然而，完整BBB在保护大脑的同时，也严重限制了治疗性大分子抗体药物（如阿杜卡努单抗）从血液循环进入脑实质的输送效率，估计其入脑比例不足1%。这被认为是影响阿杜卡努单抗等免疫疗法疗效的关键因素之一。

近年来， non-invasive（非侵入性） MRgFUS技术为攻克此难题带来了新希望。该技术联合向血管内注入的超声微泡对比剂，通过超声的机械效应与空化效应，可安全、暂时、可逆地在指定 brain区域开放BBB，从而有望促进循环中药物的跨BBB转运。临床前动物模型（如阿尔茨海默病转基因小鼠）研究表明，MRgFUS开放BBB可显著增加阿杜卡努单抗在脑内的浓度，并增强其清除Aβ斑块的效应。

基于此背景，研究团队设计了这项单臂、概念验证性（ proof-of-concept）临床研究。其主要目标在于评估在轻度阿尔茨海默病患者中，联合应用MRgFUS开放BBB与静脉输注阿杜卡努单抗治疗的安全性、可行性与初步生物学效应。核心科学问题在于：相较于单纯输注阿杜卡努单抗，额外联合MRgFUS开放靶向脑区的BBB，是否能更有效地降低该区域的Aβ负荷？

二、研究设计、对象与方法详解

研究设计概况

本研究采用前瞻性、单中心的实验设计方案。核心干预为期6个月，共包含6个治疗周期，每周期进行一次阿杜卡努单抗静脉输注，并在输注同时，对预先选定的单一大脑半球内的特定区域，实施一次MRgFUS以开放其BBB。研究者们巧妙地将对侧大脑半球镜像的 homologous（同源的）脑区域设置为内部对照组，该区域接受相同剂量的阿杜卡努单抗输注，但不接受FUS干预。这种自身对照设计能有效控制个体间差异、药物全身暴露量以及疾病自然病程对结果的影响。

研究对象与入排标准

研究共纳入3名参与者（代号参与者1、2、3）。所有参与者均符合美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会制定的“很可能阿尔茨海默病痴呆”临床标准，并处于疾病轻度阶段。关键入选标准包括：PET影像证实存在显著的Aβ病理（Aβ阳性）；携带阿尔茨海默病 risk基因APOE ε4等位基因杂合子或纯合子的个体，因其发生淀粉样蛋白相关影像学异常的风险较高而被排除，这是一项风险规避策略。

三名参与者的基线特征如下：参与者1为77岁男性，参与者2为59岁男性，参与者3为64岁女性。基线时，采用以 centiloid（CL）单位标准化的Aβ-PET进行定量，结果显示他们全脑Aβ负荷均较高，但存在个体差异。

详细研究流程与实验方法

整个研究流程分为三个阶段：基线期、联合治疗期和后续随访期。

1. 基线期评估： 在开始治疗前，所有参与者接受全面的基线评估，包括： * 人口统计学、病史与基因分型收集。 * 神经影像学检查： * 结构MRI：用于后续PET数据分析和FUS治疗定位。 * Aβ-PET扫描：使用¹⁸F-Florbetaben示踪剂，定量 baseline脑内Aβ水平，以 centiloid单位为标准。这是后续评估治疗效果的主要生物标志物。 * 临床与神经psychological评估：包含NIH卒中量表、 comprehensive神经系统检查、阿尔茨海默病评定量表-认知分量表、简易精神智力状态检查等多种评估工具，用于确立基线神经功能和认知状态。

2. 联合治疗期（6个月，共6个周期）： 核心干预步骤（每周期重复）： a. 阿杜卡努单抗输注：按照批准的 titration方案，逐步增加药物剂量，以确保安全。具体剂量随周期递增。 b. MRgFUS治疗：在药物输注期间，立即进行。步骤包括： i. 治疗靶区规划：在治疗前MRI上，于单一半球内选择富含Aβ且适合FUS处理的脑区。三位参与者的治疗区域和体积有所不同（例如，参与者1靶向右侧额叶；参与者2靶向左侧额、顶叶；参与者3则包括左额、顶、颞叶及海马区）。 ii. FUS结合微泡灌注：参与者头部固定于集成了相控阵超声换能器的头盔中。静脉输注超声微泡对比剂后，在MRI实时引导下，将超声能量精确聚焦于预定靶区，利用超声与微泡的相互作用，暂时性、局部化地开放BBB。 iii. BBB开放实时监测：通过静脉注射Gadolinium造影剂，并在FUS治疗后立即行postcontrast T1加权MRI扫描。靶区出现对比增强，即视为BBB成功开放的证据。 安全性监测：每周期治疗后，密切监测不良反应，特别是头痛、神经功能变化等。 postcontrast MRI也被用来确认BBB在24至48小时后恢复正常闭合，并排除脑水肿、出血等并发症。在治疗周期中，还定期进行认知评估以监测急性认知影响。

3. 后续随访期： 在完成6个月联合治疗后，参与者进入为期至少半年的随访期。在此阶段，按预定时间点重复进行： * Aβ-PET扫描：主要评估时点为第26周（相当于联合治疗结束3-6个月后），以观察Aβ变化的持续性与稳定性。 * 结构MRI：监测任何迟发性影像学异常。 * 综合临床评估：包括神经科检查、认知测试等，旨在 long-term安全性及探索潜在的临床 outcome改变。

数据分析方法

• BBB开放评估：由两位不知治疗侧（但已知为FUS靶区）的神经放射科医生，盲法评阅包含 baseline postcontrast的系列MRI图像，确认BBB开放的成功、范围及在随访扫描中的闭合。
• Aβ定量分析：
  • 图像配准与分割：所有PET图像均与个体的 baseline T1结构MRI进行配准。采用先进的3D卷积神经网络工具对全脑及预设的感兴趣区（ both FUS靶区及其对侧镜像区）进行 segmentation。
  • 标准摄取值比值与 centiloid转换：以小脑灰质为参考区，计算靶区的标准摄取值比值。随后，利用已发表公式，将SUVR值转换为CL值，以便于跨研究比较和更直观的定量解释。
  • 统计学比较：主要分析方法是比较在FUS靶区（治疗组）与其对侧镜像区（对照组）内，从 baseline到第26周Aβ， CL值的变化。计算每个区域的变化值（ΔCL），然后比较两个区域ΔCL的差异。这种自身配对比较是分析的核心。

三、核心研究结果阐释

1. 安全性与可行性结果： 研究证实了联合治疗方案的技术可行性和基本安全性。 * BBB的成功开放与闭合：在所有参与者、所有6个治疗周期中，MRgFUS均在靶向脑区成功、 transiently开放了BBB，这由postcontrast MRI上的局灶性强化所证实。更重要的是，这种BBB opening通常在24至48小时内的随访MRI上显示已完全闭合。这为药物趁“窗”而入提供了可能，同时又未造成BBB的长期破坏。 * 不良事件：治疗相关的不良事件以轻度头痛最为常见，且均可缓解。研究中未报告与阿杜卡努单抗相关的严重不良事件（例如淀粉样蛋白相关影像学异常），也未出现与FUS相关的严重神经学并发症。其中一名参与者在随访期报告了“被动死亡意念”，经裁定与研究干预无关。整个6个月治疗期内，未观察到任何参与者出现具有临床意义的认知功能恶化。

2. Aβ清除的生物学效应（主要疗效结果）： 这是本研究的核心发现。Aβ-PET定量分析显示了令人鼓舞的结果： * 总体Aβ负荷下降：到第26周时，所有三名参与者接受FUS治疗的靶区内，Aβ负荷均从 baseline高水平出现了大幅下降。 * 自身对照揭示FUS的增效作用：更为关键的是，与对侧未接受FUS的镜像对照区相比，FUS靶区显示出更大幅度的Aβ减少。具体数据如下： * 参与者1：FUS靶区ΔCL = -109.0 CL，对照区ΔCL = -1.5 CL，差值达-107.5 CL。即靶区Aβ降低较对照区多出约48%。 * 参与者2：FUS靶区ΔCL = -81.1 CL，对照区ΔCL = +6.5 CL，差值为-87.6 CL（靶区降低较对照区多约49%）。 * 参与者3：FUS靶区ΔCL = -166.6 CL，对照区ΔCL = -8.5 CL，差值为-158.1 CL（靶区降低较对照区多约63%）。 这一致地表明，在接受了完全相同剂量阿杜卡努单抗 systemically（全身） 给药的前提下，额外接受MRgFUS局部开放BBB的脑区，其Aβ斑块的清除效果显著强于未接受BBB开放的对侧区域。

• 动态变化轨迹：纵向PET数据显示（图3），FUS靶区的Aβ水平在治疗开始后（约3周）即开始下降，并随着治疗周期的积累持续减少，至第26周时达到最大降幅。而对侧对照区的Aβ水平在整个研究期间则保持相对稳定或仅有轻微波动，这符合轻度AD患者短期内Aβ负荷自然变化相对缓慢的特征，也反衬出FUS区域的快速清除效应。

3. 临床与认知结果的初步观察： 由于本研究样本量小、随访时间短，并非为检测临床终点而设计。在后续随访中，参与者1（180天）和2（90天）的认知评分基本保持稳定。参与者3在30天随访时出现了神经心理测验评分的一定下降，但其日常活动能力未受影响，神经学检查也无变化。研究者认为，鉴于单一事件，尚无法确定此变化是与干预相关还是疾病本身的波动。

四、研究结论与意义

本研究初步证实，在轻度阿尔茨海默病患者中，联合使用MRgFUS局部开放BBB与静脉输注阿杜卡努单抗的治疗策略，在技术上是可行的，且在此小样本中表现出可接受的安全性。最引人注目的是，该联合方案导致了靶向脑区Aβ斑块的显著清除，其清除幅度超过了对侧仅接受抗体治疗的镜像区域。这一结果为“MRgFUS开放BBB可增强治疗性抗体AD脑的靶向递送并提升其疗效”这一假设提供了首个人体概念验证证据。

其科学价值在于： 1. 机制验证：在人体中初步验证了临床前研究的发现，为利用BBB 开放技术增强中枢神经系统药物递送提供了直接证据。 2. 新治疗策略的探索：本研究 outline了一条 potential的AD治疗新路径：即利用FUS的物理靶向性和BBB modulation功能，实现抗体药物的局部、enhanced递送，从而可能以更低的系统药物剂量达到更佳的局部疗效，并 potentially减少全身暴露相关的副作用（如淀粉样蛋白相关影像学异常）。 3. 方法学贡献：研究采用的单侧治疗、对侧自身对照的试验设计，为未来更大规模的效应验证研究提供了范例，能高效控制混杂因素。

当然，本研究存在明显 limitations：样本量极小（n=3），缺乏对照组，随访时间有限，且未直接测量脑内抗体浓度的增加。因此，其结果仍是初步的，需要更大规模、随机对照的临床试验来证实其安全性、确定疗效，并探索其对认知功能结局的长期影响。

五、研究亮点与创新点

1. 首创性联合治疗：这是首次在阿尔茨海默病患者中报告抗Aβ单抗与MRgFUS BBB opening的联合治疗研究，属于前沿的跨领域（神经病学、放射学、超声工程、药学）探索。
2. 巧妙的研究设计：采用单半球治疗、对侧镜像区作为内部对照的设计，在伦理可行的前提下，最大程度地提供了科学上的严谨性，清晰分离了FUS的局部增效作用。
3. 显著的生物学效应信号：尽管样本量小，但观察到的Aβ清除效应量（靶区 vs. 对照区）在三位参与者中呈现高度一致性且幅度可观，为后续研究提供了强有力的合理性支持。
4. 安全性与可行性验证：研究 repeated MRgFUS治疗（每人6次）在同一患者中的多次应用，证明了该方案在短期内的可重复性和基本安全性，为长期治疗方案的探索铺平了道路。

总而言之，这项研究为阿尔茨海默病乃至其他中枢神经系统疾病的靶向给药治疗，开启了一扇充满希望的新窗口。它不仅仅是一项治疗试验，更是一次成功的概念验证，证明了非侵入性物理手段与生物靶向治疗相结合的巨大潜力。未来的研究将在此基础上，进一步优化参数，扩大应用范围，并最终 aim于改善患者的临床命运。