本报告针对张悦与王涛于2022年8月发表于《临床医学进展》（Advances in Clinical Medicine）的综述论文《用于阿尔茨海默病诊断的生物标记物研究进展》进行解读。该论文旨在系统梳理和总结近年来阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease， AD）生物标志物的研究现状与进展，分析各类生物标志物在AD早期诊断、鉴别诊断及疾病进展预测中的潜力与应用价值。
论文作者与发表背景 论文第一作者为西安医学院的张悦，通讯作者为陕西省人民医院的王涛。该综述发表于《临床医学进展》2022年第12卷第8期。
主题与目标 AD是一种进行性、致死性的神经退行性疾病，是临床最常见的老年痴呆类型。随着全球人口老龄化加剧，AD患者数量激增，且治疗成本高昂，对社会经济和公共健康构成严峻挑战。大量研究表明，基于早期诊断的临床干预能够有效延缓疾病进展，改善患者预后。因此，寻找准确、可靠、便于获取的生物标志物，对于实现AD的早期筛查、诊断、鉴别诊断及病程监测至关重要。本文旨在汇总分析近年来AD生物标志物领域的代表性文献，分类阐述各类生物标志物的研究进展、诊断效能及临床应用前景。
主要观点阐述
第一，脑脊液（CSF）与血液中的AD病理特异性生物标志物是诊断的核心依据。 该类标志物直接反映AD的经典病理特征：β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结。论文详细阐述了相关研究进展： * 脑脊液生物标志物： 研究证实，在AD乃至临床前阶段，CSF中Aβ42水平显著降低，而总Tau蛋白（t-tau）和磷酸化Tau蛋白（如p-tau181， p-tau217， p-tau231）水平显著升高。这些变化甚至在临床症状出现前（如轻度认知障碍前期， pre-MCI）即可被检测到，具有极高的早期诊断价值。例如，Olsson等人的荟萃分析以及Suárez-Calvet等人的队列研究均支持这一结论。 * 血液（血浆）生物标志物： 相较于CSF，血液样本的获取更为便捷、无创。尽管早期关于血浆Aβ水平的研究结果存在矛盾，但随着超灵敏检测技术的发展（如Simoa技术），血浆生物标志物的潜力日益凸显。近期的研究显示，血浆Aβ42水平降低、Aβ42/Aβ40比值下降或错误折叠的Aβ42与认知能力下降及AD转化风险相关。同样，血浆中的Tau蛋白，特别是p-tau181，被发现能够有效区分AD患者与健康对照，并与疾病严重程度相关，显示出良好的诊断和预后预测价值。Wang等人的研究以及Mielke等人的纵向研究为此提供了证据。
第二，非特异性但具有重要病理关联的生物标志物为诊断提供了多维视角。 AD的发病机制复杂，除Aβ和Tau病理外，还涉及神经炎症、血脑屏障（BBB）功能障碍、神经变性、轴索损伤及突触功能障碍等多个过程。反映这些过程的生物标志物虽非AD独有，但其变化模式能为诊断和疾病机制理解提供补充信息。 * 神经炎症标志物： 小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的神经炎症是AD病理的关键组成部分。论文列举了多项炎症相关标志物的研究，例如：AD患者血清中白介素-1家族细胞因子（如IL-1α， IL-1β）水平升高；CSF中反映胶质细胞活化的YKL-40、可溶性髓样细胞触发受体2（sTREM2）水平升高，且与tau蛋白等神经退行标志物相关；血浆单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平升高与更快的认知能力下降相关。然而，诸如YKL-40、MCP-1等标志物在其他神经退行性疾病中也可能升高，其诊断特异性有待提高。 * 血脑屏障功能障碍标志物： BBB完整性破坏是认知障碍的早期事件。APOE4基因型可加速BBB破坏。研究显示，CSF中血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ，周细胞损伤标志物）水平可预测APOE4携带者的未来认知下降。脑脊液/血清白蛋白比值（C/S AR）是评估BBB完整性的常用指标，在晚发型AD及其他类型痴呆（如血管性痴呆）中可见升高，提示其可能反映伴随的脑血管病理而非AD特异性病变。 * 神经变性/轴索损伤标志物： 神经丝轻链（NFL）是轴索损伤的敏感标志物，在AD患者CSF和血浆中水平升高，且与脑萎缩、认知下降程度相匹配，与核心病理标志物联用可提高诊断率。神经类视锥蛋白-1（VLP-1）作为另一种神经元损伤标志物，在AD患者CSF中也显著升高，有望用于早期发现和疾病进展预测。 * 突触功能障碍标志物： 突触丢失是AD认知损害的核心基础。突触后蛋白如海马神经颗粒素（Neurogranin， Ng），以及突触前蛋白如突触体相关蛋白25（SNAP-25）、突触结合蛋白-1（Syt-1）、生长相关蛋白43（GAP-43）在AD患者CSF中的浓度升高，而在脑组织中表达受抑，这反映了突触功能障碍和丢失的过程，为AD诊断提供了新思路。
第三，新兴的生物标志物来源与技术拓展了诊断工具的边界。 * 代谢组学生物标志物： 脂质代谢紊乱与AD密切相关。研究表明，磷脂和神经鞘脂代谢异常与AD临床前期病理及进展一致相关，有望成为早期发现的生物标志物。此外，研究发现肝脏功能标志物（如AST/ALT比值、ALT水平）与AD认知功能及核心CSF生物标志物（Aβ42， tau）存在关联，提示外周代谢状态可能影响AD风险或进程。 * 微RNA（miRNA）： 血清中特定的miRNA（如miR-31， miR-93， miR-143， miR-146a）在AD患者中表达显著下调，它们参与调控突触可塑性、炎症和脂质代谢，有潜力作为AD的血液生物标志物。 * 尿液与唾液生物标志物： 这些样本易于获取、无创，极具应用前景。研究发现，AD和MCI患者尿液中阿尔茨海默病相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）水平升高。AD患者唾液中Aβ42和磷酸化Tau蛋白水平升高，而乳铁蛋白水平降低，这些变化可能与临床AD相关。
第四，神经成像技术作为重要的体内生物标志物，实现了AD病理与结构的可视化。 * 正电子发射断层扫描（PET）： 论文详细介绍了多种PET显像技术。淀粉样蛋白PET（Aβ PET）可在疾病早期（如MCI阶段）探测脑内Aβ斑块沉积，但其沉积量在疾病早期即达平台期，与病情严重程度相关性弱。Tau蛋白PET可显示Tau蛋白的累积与分布，是极具前景的工具。氟代脱氧葡萄糖PET（18F-FDG PET）通过评估脑葡萄糖代谢，能比临床诊断更早检出AD，并可预测MCI向AD的转化，其代谢减低模式还能反映疾病不同阶段。转位蛋白成像（TSPO PET）主要用于检测小胶质细胞激活相关的神经炎症，研究发现AD患者早期即存在TSPO密度升高。 * 磁共振成像（MRI）： 结构MRI可检测AD特征性脑区（如海马、内嗅皮质）萎缩，并能辅助鉴别AD与其他类型痴呆。功能MRI（fMRI）在静息态下即可发现AD和MCI患者海马等功能网络连接异常，其基线过度活跃可预测后续的快速认知下降。扩散张量成像（DTI）通过测量水分子扩散各向异性（如FA值降低、MD值升高），可揭示AD及MCI患者白质纤维束的微观结构损害，其异常模式有助于鉴别诊断。 * 视网膜成像： 作为中枢神经系统的延伸，视网膜同样可出现Aβ斑块、过度磷酸化Tau蛋白、神经节细胞丢失、血管异常和胶质细胞增生等AD相关病理改变。视网膜神经纤维层（RNFL）变薄与脑内淀粉样蛋白沉积相关。视网膜成像无创、成本相对较低，是一种极具潜力的早期筛查和疾病监测工具。
论文的意义与价值 本综述系统性地整合了当前AD生物标志物研究领域的最新成果，从传统的CSF、血液标志物到新兴的代谢组学、miRNA、体液（尿、唾液）标志物，再到多模态神经成像技术，构建了一个多层次、多维度的AD生物标志物全景图。论文不仅强调了以Aβ和Tau为核心的特异性病理标志物的核心诊断地位，也深入探讨了神经炎症、突触功能障碍等非特异性但至关重要的病理过程相关标志物的补充价值，并展望了无创、便捷的新型标志物来源和可视化成像技术的应用前景。
其重要价值在于： 1. 为科研人员提供了全面的研究概览与方向指引： 帮助研究者了解各领域最新进展、现存挑战（如部分标志物特异性不足、研究结果异质性大）及未来探索方向（如寻找高特异性外周标志物、验证新型标志物诊断效能）。 2. 为临床医生提供了实用的诊断工具参考： 系统阐述了不同生物标志物的临床应用场景、优势与局限性（如CSF检测有创但特异性高，血液检测便捷但需高灵敏方法，影像学昂贵但可直观显示病理），有助于医生在临床实践中根据实际情况（如疾病阶段、患者意愿、医疗条件）合理选择和组合使用这些工具。 3. 强调了早期诊断与多标志物联合应用的战略意义： 全文贯穿了“早期干预改善预后”的理念，并指出未来趋势在于整合多种生物标志物（体液标志物与影像学结合）构建综合诊断模型，以提高AD早期诊断的准确性、预测疾病进展并最终实现个体化医疗管理。
尽管目前仅有少数生物标志物经过病理金标准验证，且许多潜在标志物仍处于研究阶段，但本文所综述的丰富成果为攻克AD早期诊断难题带来了巨大希望，也为后续开展大规模、多中心、前瞻性队列研究以验证和优化生物标志物组合提供了坚实的理论基础。