类型b：学术综述报告

作者及机构
本文由西南医科大学附属中医医院骨科团队Yang Zhou、Yongliang Mei、Hong Wang等共同完成，通讯作者为Jingwen Chen。研究发表于《Tissue and Cell》期刊（2026年，第98卷）。

主题
论文聚焦椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IVDD）的治疗新方向，系统综述了靶向线粒体自噬（mitophagy）和铁死亡（ferroptosis）的分子机制及相互作用，并探讨其作为IVDD治疗策略的潜力。

主要观点及论据

1. IVDD的病理机制与现有治疗局限

IVDD是下腰痛（low back pain, LBP）的主要病因，其特征为髓核细胞（nucleus pulposus cells, NPC）死亡和细胞外基质降解。当前药物和手术疗法仅能缓解症状，无法逆转病理进程。论文指出，IVDD的驱动因素包括：
- 机械压力：通过Piezo1通道引发钙内流和铁死亡；
- 酸性环境：酸性敏感离子通道（ASIC1/3）上调ROS（活性氧，reactive oxygen species）水平；
- 炎症因子：IL-1β、TNF-α等通过NF-κB通路促进氧化应激。
支持证据：
- 实验显示，抑制Piezo1可减少机械压力诱导的铁死亡（Xiang et al., 2024）；
- ASIC1/3激活导致NPC钙外流和ROS积累（Zhao et al., 2021a）；
- 炎症模型中，TNF-α下调GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）表达，加剧铁死亡（Wu et al., 2022b）。

2. 线粒体自噬在IVDD中的双重作用

线粒体自噬通过清除损伤线粒体维持细胞稳态，但过度激活可能促进铁死亡。关键调控途径包括：
- Sirtuin家族：SIRT1通过PINK1/Parkin通路增强自噬，减轻氧化应激（Ma et al., 2022）；SIRT3通过激活SOD2（超氧化物歧化酶2）抑制ROS（Hu et al., 2021）。
- PINK1/Parkin轴：Parkin缺失导致线粒体功能障碍，加速IVDD（Kang et al., 2020）。
支持证据：
- SIRT1过表达可逆转IL-1β诱导的NPC凋亡（Wang et al., 2020）；
- 基因分析显示，PRKN（Parkin基因）变异与人类IVDD显著相关（Williams et al., 2013）。

3. 铁死亡与线粒体自噬的交互作用

两者通过共享信号分子（如ROS、AMPK/mTOR、NRF2/KEAP1通路）动态互作：
- ROS：线粒体ROS既是铁死亡的诱导因子，又是自噬的触发信号。例如，Mfn2（线粒体融合蛋白2）通过PINK1/Parkin促进自噬，降低ROS（Gao et al., 2022）。
- AMPK/mTOR通路：激活AMPK可同步诱导自噬和抑制GPX4降解（Pan et al., 2025）。
- NRF2/KEAP1通路：NRF2核转位上调GPX4和HO-1（血红素氧合酶1），同时通过p62介导自噬（Zhu et al., 2023b）。
支持证据：
- 在IVDD模型中，黄芪多糖通过AMPK/mTOR通路协同调控自噬与铁死亡（Yao et al., 2022）；
- NRF2激活可同时抑制铁死亡标志物并促进自噬（Zhang et al., 2022）。

4. 靶向治疗的策略与挑战

治疗策略：
- 线粒体自噬调节剂：如SIRT1激动剂（白藜芦醇）、PINK1/Parkin激活剂（尿苷）；
- 铁死亡抑制剂：铁螯合剂（去铁胺）、GPX4模拟物（Liproxstatin-1）；
- 联合疗法：如AMPK/mTOR和NRF2/KEAP1双靶点干预。
挑战：
- 递送障碍：椎间盘无血管，需局部注射或纳米载体（如水凝胶缓释系统）；
- 剂量控制：自噬过度可能转化为促铁死亡信号；
- 临床转化：现有研究多限于细胞和动物模型，需进一步验证安全性。

论文的意义与价值

1. 理论贡献：首次系统整合了IVDD中铁死亡与线粒体自噬的交互网络，提出“临界点”模型解释其双重作用。
   
2. 临床应用潜力：为开发靶向药物（如SIRT3激动剂、NRF2激活剂）提供了分子基础。
   
3. 未来方向：建议开发多因素体外模型（如联合机械压力与酸性环境），并探索表观遗传调控机制（如DNA甲基化对PINK1表达的影响）。
   

亮点
- 揭示了Piezo1/ASIC-ROS轴在IVDD中的核心地位；
- 提出“适度自噬”的治疗窗口概念，避免过度激活的副作用；
- 强调NRF2/KEAP1通路作为多靶点干预的枢纽。