CGAS-STING通路靶向治疗为神经系统疾病提供新机遇

作者及发表信息
本综述由Hongquan Wang（北京大学航天临床医学院航天中心医院老年医学科）、Joshua S. Fleishman（圣约翰大学药学院）、Shuang Wu（武汉大学中南医院神经内科）等来自中美多所研究机构的学者合作完成，通讯作者为Lida Du（约翰霍普金斯大学）和Jichen Du（北京大学航天临床医学院航天医学中心）。论文于2025年2月发表于期刊《Ageing Research Reviews》（卷105，文章编号102691）。

主题与背景
本文系统综述了环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（CGAS）及其下游接头蛋白STING（stimulator of interferon genes）通路在神经系统疾病中的作用机制与治疗潜力。CGAS-STING是先天免疫系统的核心组成部分，通过感知病原体或自身DNA触发I型干扰素（IFN-I）反应。近年研究发现，该通路的异常激活与神经炎症、细胞衰老及多种神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等）的发病密切相关。本文旨在梳理CGAS-STING的分子机制、疾病关联性及靶向治疗策略，为开发新型神经保护药物提供理论依据。

主要观点与论据

1. CGAS-STING通路的分子机制与生理功能
   CGAS是一种胞质DNA传感器，可识别病毒、细菌或线粒体释放的双链DNA（dsDNA），催化生成第二信使cGAMP，进而激活内质网定位的STING蛋白。STING通过招募TBK1和IKK激酶，磷酸化转录因子IRF3和NF-κB，分别诱导IFN-I和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的表达。除抗感染作用外，该通路还参与调控自噬、细胞衰老和铁死亡等过程。例如，研究表明，线粒体DNA（mtDNA）泄漏或基因毒性应激导致的染色质外释可异常激活CGAS-STING，引发无菌性炎症（如引用Chen et al., 2016; Burdette et al., 2011）。

2. CGAS-STING在神经退行性疾病中的致病作用

   • 阿尔茨海默病（AD）：β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白通过诱导线粒体应激释放mtDNA，激活小胶质细胞的CGAS-STING通路，促进IFN-I信号和神经毒性A1型星形胶质细胞转化。敲除CGAS可减少AD模型小鼠的认知损伤和Aβ沉积（Xie et al., 2023）。
     
   • 帕金森病（PD）：α-突触核蛋白（α-syn）纤维通过诱导DNA损伤反应激活STING，导致多巴胺能神经元丢失。STING抑制剂C-176可改善MPTP模型小鼠的运动缺陷（Hinkle et al., 2022）。
     
   • 肌萎缩侧索硬化症（ALS）：TDP-43突变体促进mtDNA泄漏，激活CGAS-STING并加速运动神经元退化。患者脊髓组织中cGAMP水平显著升高（Yu et al., 2020）。
     

3. CGAS-STING在脑血管病与创伤性脑损伤中的作用
   缺血性脑卒中后，坏死组织释放的dsDNA通过CGAS-STING激活小胶质细胞的NLRP3炎症小体，引发焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）。表观遗传调控（如m6A修饰）可稳定CGAS mRNA，加剧神经炎症（Wang et al., 2023）。创伤性脑损伤（TBI）中，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）通过STING/IRE1α轴促进神经元焦亡（Cao et al., 2023）。

4. 靶向CGAS-STING的治疗策略
   多种小分子抑制剂显示出临床潜力：

   • RU.521（CGAS抑制剂）和H-151（STING抑制剂）可减轻AD模型中的神经炎症和突触损伤（Xie et al., 2023）。
     
   • 植物活性成分（如紫杉叶素Silibinin）通过抑制铁死亡间接阻断STING信号（Liu et al., 2023）。
     
   • 二甲富马酸（DMF）在ALS患者中下调促炎细胞因子，提示免疫调节潜力（Zamiri et al., 2023）。
     

局限性与未来方向
当前研究存在以下挑战：（1）CGAS-STING通路在神经元与胶质细胞中的时空特异性需进一步解析；（2）抑制剂的脑渗透性与长期安全性待验证；（3）需开发针对不同疾病阶段的差异化干预策略。作者建议结合单细胞测序和类器官模型优化靶点筛选。

学术价值与应用意义
本文首次系统整合了CGAS-STING在神经系统疾病中的多效性机制，提出“神经免疫代谢网络”的核心观点。其科学价值在于揭示了DNA感知通路与神经退行性变的因果关系，而应用价值在于为开发广谱神经保护药物提供了新靶点。例如，STING抑制剂C-176已进入临床前试验，可能成为跨疾病治疗的突破性候选药物。

亮点总结
1. 跨疾病机制：阐明CGAS-STING作为神经炎症的共同通路，链接AD、PD、脑卒中等疾病的病理过程。
2. 治疗创新：综述了15种靶向化合物（见表1），包括已上市药物（如DMF）的再利用潜力。
3. 前沿交叉：引入表观遗传（m6A）、细胞死亡（铁死亡）等新视角，拓宽了神经免疫的研究维度。

本文为理解神经系统疾病的免疫机制提供了框架，并为转化医学研究指明了方向。