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研究作者与机构
本研究的主要作者包括Ying Shi、Lili Zhao、Jing Wang、Xiankun Liu、Yiming Bai、Hongliang Cong和Ximing Li。他们分别来自天津胸科医院、天津大学、天津心血管疾病研究所等机构。该研究于2024年发表在《Cardiovascular Diabetology》期刊上。
学术背景
心力衰竭伴射血分数保留（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）是一种高发病率和死亡率的临床综合征，目前缺乏有效的治疗方法。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, SGLT2is）在HFpEF患者中显示出良好的心血管疗效，但其作用机制尚不明确。本研究旨在探讨SGLT2is中Empagliflozin（Empa）在HFpEF中的保护作用及其潜在机制，特别是通过抑制STAT1-STING轴（信号转导和转录激活因子1-干扰素基因刺激因子轴）来缓解心脏炎症和衰老。
研究流程
1. 动物模型构建
研究使用6-8周龄的C57BL/6J雄性小鼠，通过高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）和L-NAME（一氧化氮合酶抑制剂）处理12周，诱导HFpEF表型。随后，小鼠被随机分为对照组、HFpEF组和Empa治疗组，Empa通过口服给药（10 mg/kg/day）持续4周。
细胞实验
使用H9C2大鼠心肌母细胞，研究Empa对细胞衰老的影响。细胞在IFN-γ（干扰素-γ）处理后，检测其衰老标志物（如p16、p21）和STAT1的激活情况。此外，通过siRNA敲低STAT1，验证其在细胞衰老中的作用。
蛋白质组学分析
使用4D-DIA（四维数据独立采集）蛋白质组学技术，分析小鼠心脏组织中的蛋白质表达变化。共鉴定出5702种蛋白质，并通过差异表达分析（Differentially Expressed Proteins, DEPs）筛选出310个在HFpEF组与对照组之间差异表达的蛋白质，以及173个在HFpEF组与Empa组之间差异表达的蛋白质。
心脏功能评估
通过超声心动图和多普勒成像技术，评估小鼠的心脏功能，包括左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）和舒张功能指标（E/E′比值）。
组织病理学分析
心脏组织经甲醛固定后，进行苏木精-伊红（H&E）染色和马松三色染色，评估心肌肥大和纤维化程度。此外，通过免疫组织化学检测衰老标志物p21的表达。
分子生物学实验
使用Western blot和实时定量PCR（qPCR）技术，检测STAT1、IFIT1、IFI35、IFI47等干扰素反应基因的表达水平，以及衰老标志物p16和p21的蛋白表达。
主要结果
1. Empa改善HFpEF小鼠心脏功能
Empa治疗显著降低了HFpEF小鼠的E/E′比值和心肌肥大程度，并减少了心脏纤维化面积。此外，Empa还抑制了BNP（脑钠肽）和Myh7（心肌肥大标志物）的mRNA表达。
Empa调节蛋白质表达谱
蛋白质组学分析显示，Empa显著下调了STAT1、IFIT1、IFI35和IFI47等干扰素反应基因的表达，同时上调了GLUT1（葡萄糖转运蛋白1）等与能量代谢相关的蛋白质。
STAT1在HFpEF病理变化中的核心作用
基因本体（GO）和KEGG通路分析表明，STAT1是HFpEF病理变化中的核心转录因子。Empa通过抑制STAT1的激活，缓解了HFpEF小鼠的心脏炎症和衰老。
Empa抑制心肌细胞衰老
在H9C2细胞中，IFN-γ处理显著增加了细胞衰老标志物p53、p21和γH2AX的表达，而Empa预处理抑制了这些变化。STAT1敲低实验进一步证实，STAT1在IFN-γ诱导的细胞衰老中起关键作用。
STAT1-STING轴在HFpEF中的作用
研究还发现，STAT1通过正调控STING（干扰素基因刺激因子）的表达，促进了细胞衰老和炎症反应。Empa通过抑制STAT1-STING轴，缓解了HFpEF小鼠的心脏功能损伤。
结论
本研究揭示了Empa通过抑制STAT1-STING轴，缓解HFpEF小鼠心脏炎症和衰老的机制。这一发现为HFpEF的治疗提供了新的潜在靶点，并进一步支持了SGLT2is在心血管疾病中的多效性作用。此外，研究还强调了STAT1-STING轴在心脏衰老和炎症中的关键作用，为未来开发针对该轴的治疗策略提供了理论依据。
研究亮点
1. 首次揭示了Empa通过抑制STAT1-STING轴缓解HFpEF心脏功能损伤的机制。 2. 通过4D-DIA蛋白质组学技术，系统分析了HFpEF小鼠心脏组织的蛋白质表达谱。 3. 通过STAT1敲低实验，验证了STAT1在IFN-γ诱导的心肌细胞衰老中的核心作用。 4. 提出了STAT1-STING轴作为HFpEF治疗的新靶点，为未来研究提供了重要方向。
其他有价值的内容
本研究还探讨了Empa在改善心肌能量代谢和氧化应激方面的作用，为SGLT2is在心血管疾病中的多效性机制提供了新的证据。此外，研究还提示了STAT1-STING轴在其他衰老相关疾病中的潜在作用，为未来的跨学科研究提供了思路。
以上是对该研究的全面报告，涵盖了研究的背景、方法、结果、结论及其科学价值。