丙泊酚通过抑制多巴胺转运体发挥抗快感缺失作用的研究报告

一、研究团队与发表信息
本研究由Xiao-na Zhu（上海科技大学）、Jie Li（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、Gao-lin Qiu（安徽医科大学第一附属医院）等共同完成，通讯作者为Tao Xu、Ti-fei Yuan和Ji Hu。研究成果于2023年5月17日发表于期刊《Neuron》（Volume 111, Issue 10），标题为《Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting the dopamine transporter》。

二、学术背景
快感缺失（anhedonia）是抑郁症的核心症状之一，新冠疫情后其发病率显著上升。目前临床缺乏快速有效的治疗手段，部分原因是其神经机制尚未阐明。既往研究表明，伏隔核（nucleus accumbens, NAc）通过多巴胺能信号调控快感状态，其中D1受体表达的中型多棘神经元（D1-MSNs）与D2-MSNs的平衡至关重要。丙泊酚（propofol）是一种广泛使用的麻醉剂，但娱乐性使用可产生欣快感，其机制可能与多巴胺系统相关。本研究旨在揭示丙泊酚是否通过靶向多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）调控NAc多巴胺浓度，从而缓解快感缺失。

三、研究流程与方法
1. 分子结合与抑制实验
- 实验对象：表达人源DAT和5-羟色胺转运体（SERT）的HEK293细胞。
- 方法：通过放射性配体结合实验（radioligand binding assay）和[³H]-DA摄取实验，验证丙泊酚对DAT的选择性抑制。结合分子对接（molecular docking）和分子动力学模拟（molecular dynamics simulation），预测丙泊酚与DAT的结合位点（如A81、F155、D475残基）。
- 创新点：发现丙泊酚通过占据DAT转运通道（而非竞争性结合多巴胺位点）抑制功能，并通过突变实验验证关键结合残基。

1. 体内多巴胺动态监测

   • 实验对象：自由活动小鼠，NAc植入光纤记录系统。
     
   • 方法：
     
     • 使用[¹⁸F]FP-CIT PET成像检测丙泊酚对DAT可用性的影响。
       
     • 通过光纤光度术（fiber photometry）记录NAc多巴胺探针（DA1m）和5-HT探针信号，分析丙泊酚（25–100 mg/kg）对多巴胺浓度的动态影响。
       
   • 结果：丙泊酚（100 mg/kg）显著升高NAc多巴胺水平，且该效应可被DAT拮抗剂GBR12909阻断。
     

2. 神经元活动调控机制

   • 实验对象：慢性束缚应激（chronic restraint stress, CRS）模型小鼠及对照小鼠。
     
   • 方法：
     
     • 离体脑片电生理记录NAc的D1-MSNs和D2-MSNs兴奋性。
       
     • 在体光纤记录D1-Cre和D2-Cre小鼠的钙信号。
       
   • 结果：丙泊酚逆转CRS小鼠D1-MSNs的低兴奋性，进一步抑制D2-MSNs活动，且依赖DAT抑制。
     

3. 行为学验证

   • 实验对象：CRS诱导的快感缺失小鼠模型。
     
   • 方法：通过蔗糖偏好实验（sucrose preference test, SPT）、强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）评估丙泊酚（单次或连续给药）的抗快感缺失效果。
     
   • 结果：单次100 mg/kg丙泊酚可快速（4小时内）逆转快感缺失，且效应持续3天，但无助迫或焦虑行为改善。化学遗传学抑制D1-MSNs后，丙泊酚效应消失。
     

4. 成瘾风险评估

   • 方法：条件性位置偏好（CPP）实验比较丙泊酚与可卡因、吗啡的成瘾性。
     
   • 结果：7天丙泊酚给药未诱发CPP，提示其成瘾风险较低。
     

四、主要结果与逻辑链条
1. 分子层面：丙泊酚特异性结合DAT的转运通道（Ki=3.13 μM），不作用于SERT。
2. 细胞层面：丙泊酚通过DAT抑制增加NAc多巴胺浓度（PET显示DAT可用性降低，光纤记录显示DA1m信号升高）。
3. 环路层面：多巴胺升高选择性激活D1-MSNs，抑制D2-MSNs，且D1-MSNs的激活是抗快感缺失的必要条件。
4. 行为层面：丙泊酚快速缓解快感缺失，且效应持久，但需D1受体参与（SCH23390可阻断）。

五、结论与价值
1. 科学意义：首次阐明丙泊酚通过DAT-多巴胺-D1-MSNs通路缓解快感缺失的机制，为抑郁症亚型治疗提供新靶点。
2. 应用价值：丙泊酚或可开发为快速抗快感缺失药物，其非竞争性DAT抑制机制为设计低成瘾性衍生物奠定基础。
3. 临床启示：需进一步验证丙泊酚在人类患者中的安全性和有效性。

六、研究亮点
1. 机制创新：发现丙泊酚作为DAT非竞争性抑制剂的独特结合模式（A81/F155/D475残基）。
2. 技术整合：结合分子模拟、PET成像、在体光纤记录等多学科方法。
3. 转化潜力：提出丙泊酚“老药新用”治疗精神疾病的可行性，并规避其麻醉副作用。

七、其他发现
丙泊酚类似物2,4-二叔丁基苯酚（2,4-di-tert-butylphenol）同样抑制DAT，但其他结构类似物无活性，提示苯环羟基和异丙基是关键药效团。