这篇题为“Immunological effects of human milk oligosaccharides”的文档发表于2018年7月2日的期刊《Frontiers in Pediatrics》（第6卷，第190篇文章）。作者是Vassilis Triantis (FrieslandCampina, Amersfoort, Netherlands), Lars Bode (Department of Pediatrics, University of California, San Diego, San Diego, CA, United States) 和 R. J. Joost van Neerven (FrieslandCampina, Amersfoort, Netherlands; Wageningen University and Research, Cell Biology and Immunology, Wageningen, Netherlands)。论文的通讯作者是R. J. Joost van Neerven。这是一篇学术综述（Review）文章，旨在总结和探讨母乳低聚糖（Human Milk Oligosaccharides, HMOs）对新生儿及婴儿免疫系统的影响及其潜在的作用机制。
本文的核心论点是：HMOs不仅是简单的益生元，它们还能通过多种直接和间接的机制，在婴儿肠道内外发挥广泛的免疫调节作用，从而影响感染、过敏、自身免疫性疾病和炎症的易感性。论文系统性地梳理了HMOs的已知特性、在体内的吸收与分布、与免疫系统受体相互作用的分子机制，以及其在不同健康结局（如感染、过敏、坏死性小肠结肠炎等）中作用的临床前和临床证据。
第一，HMOs的概述与吸收特性 HMOs是母乳中第三丰富的固体成分（仅次于乳糖和脂质），结构复杂多样，已鉴定出约200种不同结构。它们的一个关键特性是抵抗胃肠道消化，大部分完整到达结肠，作为塑造婴儿肠道菌群的“益生元”，选择性促进有益菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）的生长。同时，一小部分HMOs（特别是中性HMOs）能够被肠道上皮吸收进入体循环，并在尿液中被检测到。例如，2’-岩藻糖基乳糖（2’-fucosyllactose, 2’FL）在婴儿外周血中的浓度约为1.5 mg/L，而在尿液中高达100 mg/L。这一发现至关重要，因为它意味着HMOs不仅能在肠道局部起作用，还可能通过血液循环到达全身各处，直接作用于肠道以外的免疫细胞和组织，发挥系统性免疫调节功能。这构成了HMOs超越传统益生元概念的生理基础。
第二，HMOs与免疫系统受体的潜在相互作用机制 这是本文阐述的核心机制部分。论文详细列举了HMOs可能结合的几类免疫相关凝集素受体，并解释了其潜在的免疫调节通路： 1. 半乳糖凝集素（Galectins）：这类凝集素能与含有N-乙酰基乳糖胺或乳糖的糖类结合。研究表明，多种HMOs结构（如LNnT, LNT, LNFP-I, II, III等）能特异性结合Galectin-1, 2, 3, 7, 8, 9。半乳糖凝集素广泛表达于T细胞、肠道上皮细胞、抗原呈递细胞和粒细胞上，参与调节T细胞功能和细胞间信号传导。HMOs与半乳糖凝集素结合，可能直接传递信号或竞争性抑制半乳糖凝集素与其他细胞表面配体的相互作用，从而调节免疫反应。 2. 唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）：这是一类主要表达于免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等）上的受体，能结合唾液酸化的结构。3’-唾液酸乳糖（3’-sialyllactose, 3’SL）和6’-唾液酸乳糖（6’-sialyllactose, 6’SL）已被证明能与Siglec-1, -5, -7, -9, -10等结合。许多Siglecs含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），是免疫反应的负向调节因子。HMOs通过结合Siglecs，可能模拟或干扰内源性配体，从而调节免疫细胞的活化状态。 3. 选择素（Selectins）：选择素是介导白细胞与血管内皮细胞初始粘附、进而迁移至炎症部位的关键分子。它们结合含有唾液酸化路易斯X抗原（sialyl-Lewis X）等结构的糖缀合物。HMOs本身含有路易斯血型抗原，且唾液酸化的HMOs已被证明能与选择素相互作用。体外研究表明，唾液酸化的HMOs（而非非唾液酸化HMOs）能有效减少白细胞-内皮细胞和白细胞-血小板间的相互作用，抑制血小板-中性粒细胞复合物形成和中性粒细胞活化。这意味着HMOs可能通过抑制白细胞向组织的过度迁移，发挥抗炎作用。 4. C型凝集素（C-type Lectins）：这类受体主要表达于树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞，在识别病原体和调节免疫应答中起核心作用。例如，DC-SIGN能特异性结合α-岩藻糖基化的结构，如2’FL和3FL。有研究表明，HMOs可通过结合DC-SIGN，抑制HIV-1向CD4+ T淋巴细胞的转移。另一个例子是Dectin-1，它也存在于肠上皮细胞和M细胞上，参与IgA的转运。HMOs与这些受体的结合，可能影响抗原呈递、病原体识别和免疫激活或耐受的平衡。 5. Toll样受体（Toll-like Receptors, TLRs）：有少量研究提示HMOs（如3’SL和LNFPIII）可能通过TLR-4依赖途径发挥作用，但也有研究指出商业化的HMOs制品中可能存在脂多糖（LPS）污染，导致结果混淆。因此，HMOs是否直接与TLRs相互作用尚需更严谨的证据。
论文通过表格（表1）系统总结了这些潜在受体及其功能、配体特异性、已知的HMO配体及表达细胞，为理解HMOs免疫调节作用的分子基础提供了清晰的框架。
第三，HMOs对感染、过敏和免疫参数影响的临床及临床前证据 本部分综合了观察性研究、动物实验和体外研究的结果，从多个健康结局角度论证HMOs的生物学效应。 1. 对抗感染： * 临床观察：多项研究显示，母乳中特定HMOs的含量与婴儿感染风险相关。例如，母乳中2-岩藻糖基化低聚糖（以2’FL为代表）水平高与婴儿腹泻（尤其是产肠毒素大肠杆菌和弯曲杆菌引起的）发生率降低相关。分泌型（FUT2阳性）母亲的乳汁与HIV暴露但未感染婴儿的早期死亡率降低相关。母乳中乳-N-岩藻五糖III（Lacto-N-fucopentaose III, LNFPIII）水平低与婴儿牛奶蛋白过敏（CMA）风险增加相关。 * 体外与动物模型：机制研究提供了更直接的证据。HMOs可作为“可溶性诱饵受体”，阻断多种病原体（如弯曲杆菌、致病性大肠杆菌、沙门氏菌、轮状病毒、诺如病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等）与宿主细胞表面受体的粘附。例如，2’FL和3’SL能阻断人轮状病毒感染细胞；唾液酸化的HMOs能抑制流感病毒血凝素；2’FL能减少呼吸道合胞病毒载量。此外，HMOs还能通过调节上皮细胞基因表达（如下调CD14，从而可能减弱LPS/TLR4信号）、增强肠道屏障功能、促进有益菌发酵产生短链脂肪酸（SCFAs）等间接方式对抗感染。
对坏死性小肠结肠炎（NEC）的影响：NEC是早产儿的严重肠道疾病。动物模型显示，特定的HMOs结构如二唾液酸乳-N-四糖（disialyllacto-N-tetraose, DSLNT）和2’FL能改善实验性NEC的病理评分和存活率。临床观察发现，早产儿母亲乳汁中DSLNT含量低是发生NEC的风险预测因子。母亲为非分泌型（FUT2阴性）也与婴儿败血症和NEC风险增加相关。这提示HMOs在维持肠道稳态和防御严重炎症中扮演关键角色。
免疫调节作用：
对过敏的影响：尽管母乳喂养与过敏关系的总体研究结果不一，但近期开始关注HMOs组成的具体影响。两项研究提供了直接线索：一是发现CMA婴儿母亲的乳汁中LNFPIII等几种HMOs水平较低；二是发现分泌型母亲（能产生含2’FL等岩藻糖基化HMOs的乳汁）的婴儿，在2岁时IgE介导的湿疹发病率较低。动物实验也证实，2’FL和6’SL能通过不同机制增加IL-10产生的调节性T细胞，缓解卵清蛋白诱导的过敏症状。此外，HMOs通过塑造菌群产生的SCFAs，也被认为在预防过敏中发挥间接作用。
第四，HMOs的间接作用：通过菌群与短链脂肪酸 除了直接作用，HMOs最重要的功能之一是作为“益生元”塑造婴儿肠道菌群。其被双歧杆菌等有益菌优先发酵，产生短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs不仅能降低结肠pH值抑制病原菌，更能直接增强肠道屏障功能，并具有明确的抗炎特性。SCFAs还能通过激活其受体（如GPR43, GPR41）在多种炎症和过敏动物模型中发挥保护作用。因此，HMOs通过调节菌群代谢产物，构成了其免疫调节作用的另一条重要间接通路。
第五，结论与未来展望 本文的结论在于系统性地阐明，HMOs是母乳中一种多功能的生物活性成分，通过多种协同机制促进婴儿的免疫系统发育和健康（图2总结了这些作用）。其机制包括：1）作为益生元塑造有益肠道微生物群；2）作为可溶性诱饵受体直接阻断病原体粘附；3）被吸收后进入循环，直接与全身免疫细胞上的特定受体结合，调节免疫反应；4）通过菌群代谢产物SCFAs间接发挥抗炎和屏障保护作用。
作者强调了HMOs研究的科学价值和应用前景。科学上，它深化了对母乳“功能性食品”属性的理解，揭示了糖生物学在早期免疫编程中的关键作用。应用上，随着合成生物学技术进步，单一或组合的HMOs（如2’FL, LNnT）已开始被添加到婴儿配方奶粉中，以模拟母乳的部分功能。现有的添加了低聚半乳糖/低聚果糖等“益生元”的配方奶粉已在感染和过敏方面显示出一定益处，而添加更接近母乳结构的HMOs有望带来额外或更强的健康效益。然而，作者也指出，尽管有大量体外和动物实验证据，HMOs在安慰剂对照的婴儿临床试验中的数据仍有限，未来需要更多研究来验证其预防甚至治疗人类免疫相关疾病的潜力。最终，本文为鼓励母乳喂养提供了强有力的科学依据，并指出未来甚至可能根据母-婴对的遗传背景和环境暴露“个性化”调整HMOs的补充策略。
第六，本文的意义与价值 这篇综述文章发表于2018年，正值HMOs研究蓬勃发展和开始走向商业化应用的关键时期。它的价值在于： 1. 系统性整合：将当时零散分布于不同领域（微生物学、免疫学、儿科学、营养学）的关于HMOs的研究进行了系统性梳理和整合，提供了一个关于HMOs免疫学效应的全景式知识框架。 2. 机制深度剖析：超越“益生元”的简单描述，深入探讨了HMOs与免疫系统相互作用的分子受体基础（半乳糖凝集素、Siglecs、选择素、C型凝集素等），这是理解其多功能性的核心。 3. 连接基础与临床：有效地将体外机制研究、动物模型结果与人类观察性研究和初步临床试验联系起来，论证了从分子机制到健康结局的逻辑链条。 4. 指明方向：在总结现有知识的同时，清晰地指出了研究空白和未来挑战（如需要更多严格的人体试验、注意实验材料的纯度、探索治疗潜力等），为后续研究指明了方向。 5. 应用启示：为婴儿营养品（特别是配方奶粉）的研发提供了坚实的理论依据和成分选择指导，强调了在模拟母乳功能时，考虑特定结构HMOs的重要性。
这篇综述是理解母乳低聚糖复杂生物学功能及其在婴儿免疫发育中核心作用的权威性参考文献。它成功地向学术界和产业界传达了一个核心信息：HMOs是母乳中一类具有强大且多样免疫调节潜力的关键生物活性分子，对促进婴幼儿短期和长期健康具有深远意义。