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阿尔茨海默病芯片模型中功能化金纳米颗粒对β淀粉样肽血脑屏障功能障碍的改善作用
1. 主要作者与机构
本研究由Andreas Arellano（第一作者，智利大都会理工大学）、Marcelo J. Kogan（通讯作者，智利大学药理学与毒理学系）、Mònica Mir（通讯作者，西班牙巴塞罗那科学与技术研究院生物工程研究所）等多名学者合作完成，发表于2025年10月的期刊 *Materials Today Bio*（Volume 35, 102453）。研究团队横跨西班牙、智利等多国机构，涉及纳米生物工程、药理学、神经科学等领域。
2. 学术背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，占痴呆病例的75%，其核心病理特征之一是β淀粉样肽（amyloid-β peptide, Aβ）的异常聚集。Aβ的寡聚体（Aβ oligomers, AβO）具有显著神经毒性，并可破坏血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）功能。目前针对Aβ的治疗策略多为缓解性，无法逆转疾病进程。
金纳米颗粒（gold nanoparticles, GNP）因其生物相容性、可功能化表面及独特的光学性质，成为靶向药物递送的理想载体。然而，AD治疗面临两大挑战：一是需要抑制Aβ毒性，二是需克服BBB穿透难题。本研究提出了一种新型纳米系统：通过功能化肽D3（一种选择性Aβ毒性抑制剂兼BBB靶向剂）修饰GNP，并利用“器官芯片”（organ-on-a-chip, OOC）技术构建人源化BBB模型（BBB-OC），以模拟AD病理环境下的BBB三维结构，评估GNP的治疗潜力。
3. 研究流程与方法
3.1 纳米系统设计与表征
- GNP合成与功能化：设计两种形状的GNP——扁平的金纳米棱柱（gold nanoprisms, GNPr）和球形的金纳米球（gold nanospheres, GNS），分别通过化学还原法合成。随后通过硫醇-聚乙二醇-羧酸（PEG） linker将肽D3共价偶联至GNP表面（GNPr-PEG-D3与GNS-PEG-D3）。
- 理化表征：通过扫描电镜（SEM）测定粒径（GNPr: 49±15 nm；GNS: 39±6 nm）；紫外-可见光谱确认表面等离子共振峰（GNPr: 595 nm；GNS: 530 nm）；动态光散射（DLS）分析流体力学直径；Zeta电位评估表面电荷变化（功能化后GNPr: -19 mV；GNS: -14 mV）。
- 肽D3结合分析：通过氨基酸定量和拉曼光谱（Raman spectroscopy）解析肽D3在GNP表面的取向。结果显示，GNPr的扁平表面使肽D3的N端（含3个精氨酸）更易暴露，而GNS的曲面导致肽D3的C端优先接触金表面，影响其与Aβ的结合效率。
3.2 体外与体内模型验证
- 线虫模型（C. elegans）：使用转基因株GMC101（表达人源Aβ1-42）评估GNP对Aβ毒性的抑制。GNPr-PEG-D3（0.2 nM）显著减少瘫痪表型（改善40%），而GNS-PEG-D3无效。Niad-4染色显示GNPr-PEG-D3促进Aβ纤维化，减少寡聚体毒性。
- BBB器官芯片（BBB-OC）：
- 模型构建：中央腔室填充含星形胶质细胞和周细胞的3D纤维蛋白水凝胶，侧通道接种内皮细胞（ECs）形成BBB屏障。
- 渗透性测试：荧光标记的GNPr-PEG-D3显示更高的BBB穿透效率（渗透系数P coef: 1.4×10⁻⁶ cm/s）。
- 毒性保护实验：Aβ（5 μM）导致ECs死亡（活/死染色显示死亡率升高），而GNPr-PEG-D3维持屏障完整性，减少紧密连接蛋白（ZO-1）和黏附连接蛋白（VE-cadherin）的降解。RT-qPCR证实GNPr-PEG-D3抑制Aβ诱导的炎症相关基因（如LRP1、P-glycoprotein）上调。
4. 主要结果与逻辑关联
- 形状效应：GNPr的扁平表面比GNS更利于肽D3的活性取向，从而高效抑制Aβ毒性。拉曼光谱与线虫实验共同验证了这一机制。
- BBB保护：GNPr-PEG-D3通过维持ZO-1和VE-cadherin的分布，减轻Aβ对BBB的破坏，其效果优于游离肽D3，凸显纳米载体的协同作用。
- 病理调控：Western blot显示GNPr-PEG-D3促进Aβ高聚物形成，减少毒性寡聚体，与线虫模型中纤维化增加的结果一致。
5. 结论与价值
本研究首次将形状优化的GNP与器官芯片技术结合，提出GNPr-PEG-D3作为一种新型AD治疗策略：
- 科学价值：揭示了GNP形状对肽功能化效率及Aβ抑制效果的调控机制，为纳米药物设计提供新范式。
- 应用价值：BBB-OC模型克服了动物模型的局限性，为AD药物筛选提供了更接近人类的预测平台。
6. 研究亮点
- 创新方法：开发了基于肽D3的双功能GNP系统，并首次在BBB-OC中评估其疗效。
- 跨学科技术：整合纳米材料表征（拉曼光谱）、转基因线虫模型和微流控器官芯片，形成多层次验证体系。
- 临床转化潜力：GNPr-PEG-D3的BBB穿透性与保护作用为其临床开发奠定基础。
7. 其他价值
研究团队开发的BBB-OC模型被FDA Modernization Act 2.0（2022）列为动物试验替代方案，推动了非动物模型在神经退行性疾病研究中的应用。