研究概述

这是一篇发表在《Science Bulletin》上的学术论文，文章题为“Spatiotemporal Patterns of the Pregnancy Microbiome and Links to Reproductive Disorders”，研究团队主要由以下学者参与完成：
— Liwen Xiao (Beijing Institutes of Life Science, Chinese Academy of Sciences)
— Tian Zhou (Hangzhou Institute for Advanced Study, University of Chinese Academy of Sciences)
— Ningxia Sun (Second Affiliated Hospital of Naval Medical University, Department of Reproductive Medicine)
— Fangqing Zhao (Chinese Academy of Sciences, Key Laboratory of Systems Biology).

该研究于2024年在线发表（DOI：10.1016/j.scib.2024.02.001）。研究采用开放获取的CC BY许可进行发布，旨在对孕期女性微生物组的时空模式及其与生殖健康障碍的关系进行全面解析。

学术背景与研究目标

领域和研究意义
这项研究属于微生物组学与生殖健康的交叉领域。近年来，人类微生物组（microbiome）被认为是影响健康的重要因素，尤其是孕期期间，微生物组因为母体的显著免疫和生理变化而发生重塑，可能深刻影响产妇及胎儿的健康。然而，尽管目前已有多个微生物组相关的研究，但这些研究大多集中在单一解剖部位（如肠道或阴道）或特定人群（如西方人群），缺乏全球化、多维度、跨部位的整合视角。

研究目标
本研究通过对来自全球不同地区的超过10,000例孕妇样本进行大规模整合和分析，构建孕期微生物组的综合“动态图谱”。研究的具体目标包括：
1. 阐明孕妇肠道、阴道和口腔微生物群在不同妊娠阶段的时空动态变化；
2. 分析西方和非西方人群中微生物组的地理特异性；
3. 探索妊娠期相关疾病（如妊娠糖尿病、早产等）与微生物组的关联及其潜在标志物。

研究流程与方法

数据收集与整合

研究团队整合了20项前期研究的公共数据，并建立了一个以中国孕妇为主要研究人群的数据集（Chinese Pregnancy and Birth Microbiome，CPBM）。最终，样本总量达到10,805个，涵盖以下群体：
— 健康孕妇：10,378例；
— 早产（Preterm Birth, PTB）患者：549例；
— 妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）患者：570例；
— 多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）患者：87例。

样本处理和分析

1. 微生物分型和数据分析

   • 使用QIIME2对16S rRNA数据进行分类、降噪和群落特征分析；
     
   • 应用MetaPhlAn 3对宏基因组数据进行物种分类；
     
   • 通过PICRUSt2预测基因功能与代谢途径。
     

2. 时空模式分析

   • 测量Alpha多样性（Shannon指数）和Beta多样性（Bray-Curtis距离）；
     
   • 利用ANOSIM和PCoA测试群落特征随孕期时空变化的显著性；
     
   • 分国家、分妊娠阶段分析微生物组成和功能路径差异。

3. 疾病关联分析

   • 借助NetMoss网络方法探索与GDM、PCOS、PTB关联的微生物标志物；
     
   • 使用机器学习算法，包括随机森林(Random Forest, RF)、支持向量机（SVM）、梯度提升回归树（GBRT）等，预测疾病组与健康组的差异。

主要研究结果

1. 孕期微生物群的时空动态模式

• 阴道微生物组：
  在孕妇中，阴道微生物群的Alpha多样性较低，并随着妊娠进展逐渐降低。Lactobacillus属的绝对优势地位始终保持不变，尤其以 Lactobacillus iners 为主要菌种，而其他共同发现在孕晚期趋于收敛到类似状态。

  • 中国和丹麦孕妇中Lactobacillus比例最高，而美国和尼日利亚孕妇的比例最低。
    
  • 在早产者中，Lactobacillus显著下降，而Prevotella扩展性增长。
    

• 肠道微生物组：
  在孕期，肠道微生物的Alpha多样性有所降低，且出现显著的地理差异。Bacteroides 和 Prevotella 在中国和美国孕妇中表现出不同的动态模式，前者在中国样本中迅速减少，而后者在美国样本中快速扩张。

  • 孕妇妊娠末期的肠道微生物群在人群间的差异性（Beta多样性）有所增加。

• 口腔微生物组：
  口腔微生物在孕期内变化最小，Alpha及Beta多样性在各妊娠阶段间均无显著差异。然而，细菌的种属组成存在国家特异性，美国孕妇口腔的Streptococcus属比例显著升高，而发达国家以外地区的Prevotella属更为常见。

2. 疾病相关的微生物特征

• 妊娠糖尿病（GDM）

  • 肠道微生物：Bacteroides显著增多，且在健康孕妇的孕晚期下降显著快于GDM群体。
    
  • 口腔微生物：Streptococcus减少，Corynebacterium增加，与代谢紊乱相关。

• 多囊卵巢综合征（PCOS）
  与GDM相似，肠道微生物组成中Bacteroides有显著扩展。另一方面，Alpha多样性显著降低是PCOS的突出特征，表明微生物群的整体稳定性在此类患者中受到扰动。

• 早产（PTB）
  早产孕妇的阴道微生物经历更显著的动态变化，Prevotella的异常扩张，以及Lactobacillus的崩溃均被视为主要特征。基于网络结构的分析表明，与健康孕妇相比，孕早期的异常菌群关系（如Prevotella与Sphingomonas）可能对早产风险具有重要驱动作用。

3. 模型预测

应用机器学习模型结合孕期生态数据，研究团队开发了高效预测GDM和PTB的诊断模型。 - 对PTB，基于孕中期和晚期数据的模型表现最佳。
- 合并背景变量如地理位置后属预测能力进一步提高。

研究意义与亮点

科学与实际应用价值

• 构建了孕妇肠道、阴道和口腔微生物组的整体图谱，为后续在孕妇早期妊娠健康筛查与疾病预测的应用场景提供了基准参考。
  
• 揭示了微生物群在不同地区孕妇中的地理特异性特征，为后续个性化医疗方案开发提供线索。

方法与研究特色

• 跨越6个大洲的样本整合扩展了孕期研究的国际化视角。
  
• 创新的数据整合算法（如NetMoss）增强了在海量数据情况下病理和生理特征的捕捉能力。
  
• 使用纵向追踪样本全面覆盖所有妊娠阶段，为探索动态关联机制提供了可能性。

总结

这项研究通过将孕期微生物动态与生殖健康联系起来，不仅深化了微生物组研究在生殖生物学中的应用潜力，更为全球范围的孕妇健康相关问题提供了系统性的研究参考框架和理论依据。