作者为Jiefei Wang、Ping Shangguan、Xiaoyu Chen等，来自河南大学、北京理工大学、南方医科大学、麦考瑞大学和香港中文大学（深圳）等机构。该研究于2024年发表在Nature Communications上。
该研究属于神经退行性疾病治疗与纳米医学交叉领域。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的两大核心病理特征是毒性β-淀粉样蛋白（amyloid-beta，Aβ）斑块沉积和有害炎症反应，二者相互促进并共同导致神经元死亡和认知障碍。现有AD治疗药物多为单靶点，缺乏对Aβ和炎症的双重调控能力，且血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）穿透性差、成像灵敏度低。因此，开发一种兼具BBB穿透、Aβ斑块特异性结合、Aβ纤维降解和炎症调控功能的高灵敏度可视化诊疗系统，是该领域亟待解决的关键问题。
本研究设计并构建了一种近红外二区（near-infrared-II，NIR-II）聚集诱导发光（aggregation-induced emission，AIE）纳米诊疗体系。研究流程主要包括：设计合成两种具有NIR-II发射的治疗型AIE分子（化合物3和化合物6），将其共组装为活性氧（reactive oxygen species，ROS）响应型纳米复合物并进行脑靶向Angiopep-2（Ang-2）修饰，随后在体外和体内系统评估其BBB穿透、Aβ纤维降解、抗氧化、抗炎及认知改善功能。
在分子设计方面，化合物3以苯并[1,2-c:4,5-c′]双([1,2,5]噻二唑)（BBTD）为受体核心，两端为2,2’-氮杂二基双(乙醇)基团，用于与Aβ纤维特异性结合；化合物6两端为三联吡啶配位的Ce(III)单元，具有抗氧化活性。化合物3的HOMO-LUMO能隙为1.40 eV，表现出明显的供体-受体相互作用，有利于NIR-II吸收和发射。两种分子均表现出典型的AIE性质。通过ROS响应的含硫缩酮（thioketal，TK）连接的两亲性聚合物DSPE-TK-PEG与Ang-2修饰，将两种AIE分子共组装为Ang-AIE纳米复合物（Ang-NCs），平均粒径为153.4 nm，最大发射波长为1070 nm，尾发射超过1550 nm，在1350 nm成像窗口具有最高的灵敏度和穿透深度平衡。
在体外功能验证中，Ang-NCs在过氧化氢（H₂O₂）作用下发生溶胀和破裂，实现ROS响应性释放。释放的化合物6中的Ce(III)可催化H₂O₂生成氧气，降低自由基水平，并通过X射线光电子能谱证实Ce(III)被氧化为Ce(IV)。在Aβ相关功能方面，Ang-NCs能抑制Aβ单体向纤维的转化、降解已形成的Aβ纤维，并抑制降解片段的再聚集。透射电子显微镜（TEM）显示，H₂O₂可促进Aβ纤维的延长，而Ang-NCs处理后的纤维被降解为无定形片段，且再聚集受到明显抑制。通过密度泛函理论（DFT）优化的化合物3静电势分析显示其中心为负电性共轭核心、两端为正电性基团，可与带负电的Aβ物种通过范德华力、氢键和π-π堆积等弱相互作用结合。分子动力学模拟显示化合物3与Aβ蛋白的16个活性位点残基高频相互作用，分子力学广义Born表面积（MM/GBSA）计算的结合自由能为-35.8 kcal/mol，量子力学计算的结合自由能为-8.5 kcal/mol，与实验值-7.6 kcal/mol一致。化合物3对Aβ纤维的解离常数（Kd）为2.6 μM，与硫黄素T（ThT）的0.89 μM接近，且对Aβ纤维的结合选择性是DL-谷氨酰胺的7.7倍。
在体外细胞实验中，Ang-NCs对SH-SY5Y、PC12、BV2、Neuro-2a和HT-22细胞均无明显毒性。Ang-2修饰显著增强了纳米复合物的BBB穿透能力。Ang-NCs可有效降解PC12细胞周围的Aβ纤维，降低细胞内总ROS和线粒体超氧化物水平，恢复线粒体膜电位，并下调TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子mRNA水平。Western blot结果显示Ang-NCs可下调IL-1β和NLRP3炎症小体表达，上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。细胞活力实验表明Ang-NCs能逆转Aβ纤维诱导的细胞毒性，且降解后的Aβ片段对PC12和HT-22细胞毒性可忽略。
在体内实验中，Ang-NCs的消除半衰期为4.8小时，长于非靶向组的3.9小时。NIR-II成像显示Ang-NCs能有效穿透BBB并在脑内与Aβ斑块结合，荧光强度高于非靶向组。脑内ROS水平检测显示Ang-NCs可降低Aβ纤维和炎症引起的过量ROS。酶联免疫吸附实验显示Ang-NCs能降低脑内TNF-α、IL-1β和Aβ1–42水平。免疫荧光染色显示Ang-NCs处理后海马和皮层区的Aβ斑块明显减少，星形胶质细胞和小胶质细胞活化标志物GFAP和Iba-1的表达降低。在行为学评估中，Ang-NCs治疗组小鼠在筑巢实验中的行为评分显著高于AD组；在Morris水迷宫实验中，Ang-NCs组的逃避潜伏期降低，在目标象限停留时间和穿越平台次数增加；在新物体识别实验中，Ang-NCs组的识别指数高于AD组，表明其空间学习记忆和认知功能均得到改善。
本研究的结论是：通过分子设计和共组装策略构建的脑靶向、纤维降解和ROS调控型NIR-II纳米诊疗系统，成功解决了AD领域长期存在的BBB穿透、双重靶向和可视化治疗难题。该体系通过“ROS触发释放—化合物3降解Aβ纤维—化合物6清除ROS和炎症”的级联增强机制，逆转了神经毒性，改善了AD小鼠的行为和认知功能。该研究提出的分子设计准则——包括高特异性结合基团引入、多重竞争相互作用、还原性金属配位抗氧化策略、NIR-II高亮度与抗淬灭发射平衡以及微环境响应型智能纳米药物——为其他神经退行性疾病的NIR-II药物开发提供了可推广的设计范式。
该研究的亮点在于：首次在AD领域实现了发射波长达1350 nm的NIR-II诊疗体系；利用Ang-2修饰实现了高效的BBB靶向穿透；通过ROS响应性释放实现了治疗分子的病灶原位激活；化合物3对Aβ纤维的多重竞争相互作用机制通过计算模拟和实验得到双重验证；体外和体内实验均验证了Aβ降解和抗氧化抗炎的双重治疗功能，并在AD小鼠模型中实现了行为和认知的显著改善。这些结果共同展示了一种针对AD的“一箭双雕”治疗策略。