Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): 激素功能反应的新型第二信使——综述报告

本文由Jorge H. Capdevila（美国范德比尔特大学医学院）、John R. Falck和Adeniyi Michael Adebesin（德克萨斯大学西南医学中心）合作撰写，发表于2025年1月的期刊*Prostaglandins and Other Lipid Mediators*（第177卷）。文章系统综述了环氧二十碳三烯酸（EETs）作为细胞内第二信使参与激素信号转导的最新证据，重点探讨了其在表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和胰岛素信号通路中的作用机制。

主要观点与论据

1. EETs的生物学特性与代谢途径

EETs是细胞色素P450（CYP450）环氧酶代谢花生四烯酸（AA）的产物，具有抗高血压、血管舒张、促血管生成和抗炎等多种功能。其合成主要由CYP2C和CYP2J亚家族成员催化，并受可溶性环氧化物水解酶（sEH）的降解调控。EETs通过酯化进入甘油磷脂（如PL-EETs）储存，或通过磷脂酶A2（PLA2）释放，成为细胞内信号分子。
支持证据：
- 早期研究（1982年）首次鉴定EETs为AA代谢物，并证实其组织分布广泛（参考文献[1-3]）。
- 代谢调控机制：PLA2选择性水解PL-EETs释放EETs（参考文献[4,48]），sEH催化EETs水解为DHETs（参考文献[5]）。

2. EETs作为激素信号转导的细胞内介质

EETs通过激活蛋白激酶（如ERK1/2、Akt、PI3K）和调节离子通道（如ENaC、TRPV4），参与多种激素的功能响应。
支持案例：
- EGF/EGFR信号通路：在肾脏集合管细胞中，EGF通过CYP2C44生成14,15-EET，激活ERK1/2磷酸化ENaC的β/γ亚基，抑制钠离子重吸收。CYP2C44基因敲除（KO）小鼠表现为盐敏感性高血压（参考文献[3,9,49]）。
- VEGF介导的血管生成：VEGF通过上调CYP2C8/2C44表达增加EETs生成，促进内皮细胞增殖和管腔形成。CYP2C44 KO小鼠的血管生成能力受损，但外源添加11,12-EET可恢复表型（参考文献[21,22,52]）。
- 胰岛素敏感性：CYP2C44 KO小鼠出现葡萄糖耐受不良，而EET类似物（EET-A）可恢复肝细胞中胰岛素受体β（IR-β）的磷酸化（参考文献[16,25,53]）。

3. EETs受体机制的争议与挑战

尽管EETs的细胞内作用明确，但其膜受体（如GPCR40、GPCR39）的亲和力与选择性较低，尚未被确认为主要信号转导途径。
争议点：
- 部分研究提出14®,15(S)-EET在单核细胞中存在高亲和力受体（参考文献[38]），但大规模GPCR筛选未发现特异性EET受体（参考文献[43]）。
- EETs可能通过直接跨膜进入细胞，或依赖PL-EETs的局部释放发挥作用（参考文献[4]）。

4. EETs的生理与病理意义

EETs在心血管、肾脏和代谢疾病中具有潜在治疗价值。例如：
- 心血管保护：EETs通过激活BKCa通道（EDHF）调节血管张力（参考文献[14,15]）。
- 代谢疾病：血浆EETs水平与胰岛素敏感性正相关（参考文献[16,25]）。
- 药物开发：sEH抑制剂和EET类似物（如EET-A）正在研发中（参考文献[45,53]）。

论文的价值与意义

本文首次系统提出EETs作为激素信号通路的“新型第二信使”假说，整合了其在多种激素（EGF、VEGF、胰岛素）中的功能证据，填补了AA代谢物与细胞内信号转导机制的空白。其科学价值在于：
1. 理论创新：将EETs与经典第二信使（如cAMP、Ca²⁺）并列，拓展了脂质介导的信号转导范式。
2. 应用前景：为代谢性疾病和心血管疾病的靶点开发提供新方向，如针对CYP2C44或sEH的调控策略。
3. 争议聚焦：明确指出EET受体研究的局限性，呼吁未来研究关注PL-EETs的空间释放机制。

亮点总结

• 跨激素通路的统一机制：揭示EETs在EGF、VEGF和胰岛素信号中的共同作用路径。
  
• 基因编辑模型的强证据：通过CYP2C44 KO小鼠和功能回复实验（添加EETs），验证了EETs的必要性。
  
• 临床相关性：人类血浆EETs水平与胰岛素敏感性的关联为代谢疾病干预提供依据。
  

本文为脂质介导的激素信号研究奠定了框架，未来需进一步解析EETs的精确作用靶点及其组织特异性。