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作者及发表信息
该研究由Xianzhang Zeng、Jun Li、Weiran Shan、Zhongmeng Lai和Zhiyi Zuo（通讯作者）共同完成，作者单位包括美国弗吉尼亚大学麻醉学系、哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科等。研究于2023年发表在期刊Microbiome（Volume 11, Article number: 204），开放获取且遵循知识共享许可协议（Creative Commons Attribution 4.0 International License）。
学术背景
研究领域为衰老与脑缺血损伤的肠道微生物组机制。缺血性卒中（ischemic stroke）是老年患者死亡和致残的主要原因，但衰老如何加重卒中预后的机制尚不明确。既往研究表明，衰老伴随肠道菌群（gut microbiota）失调和短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）代谢变化，而菌群可通过调节炎症反应影响脑缺血损伤。本研究旨在揭示衰老相关肠道菌群通过SCFAs-白细胞介素17（interleukin-17, IL-17）通路加重脑缺血损伤的机制，并探索干预策略。
研究流程与方法
研究分为七个主要实验流程，使用328只年轻（8周龄）和66只老年（18-20月龄）C57BL/6J雄性小鼠：
衰老对脑缺血结局的影响
- 对象：年轻与老年小鼠，每组8-12只。
- 方法：通过大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion, MCAO）模型模拟缺血性卒中，评估24小时后的神经功能缺损评分、脑梗死体积（2,3,5-三苯基氯化四氮唑染色）及血液炎症因子（ELISA检测IL-17、IL-1β、IL-6、IL-10）。
- 关键发现：老年小鼠脑梗死更大、神经功能更差，且血液IL-17和IL-6水平显著升高。
肠道菌群移植实验
- 分组：年轻小鼠接受老年小鼠粪便移植（young-ofmt）、年轻小鼠粪便移植（young-yfmt）、抗生素处理或对照。
- 方法：先使用头孢唑林（cefazolin）清除原有菌群，再通过胃灌胃移植粪便悬液。14天后进行MCAO。
- 结果：young-ofmt组小鼠神经功能损伤更严重，血液和脑组织中IL-1β、IL-6升高，且结肠黏膜通透性增加。16S rRNA测序证实移植后菌群结构与供体一致。
短链脂肪酸分析
- 技术：气相色谱-质谱联用（GC-MS）检测血液SCFAs。
- 发现：老年小鼠和young-ofmt组血液戊酸（valeric acid）水平显著升高，而其他SCFAs无差异。
戊酸干预实验
- 方法：年轻小鼠在MCAO前1小时和术后6小时腹腔注射戊酸钠（100 mg/kg）。
- 结果：戊酸加重神经功能缺损，并升高血液和脑组织IL-17、IL-1β、IL-6水平。
IL-17中和抗体干预
- 方法：在MCAO后2小时静脉注射抗IL-17抗体。
- 结果：抗体治疗逆转了戊酸导致的神经损伤和炎症反应，证实IL-17为关键介质。
游离脂肪酸受体2（FFAR2）机制研究
- 方法：使用FFAR2拮抗剂GLPG-0974阻断戊酸信号。
- 发现：GLPG-0974抑制戊酸诱导的IL-17升高，表明戊酸通过FFAR2激活IL-17。
老年小鼠菌群移植干预
- 结果：老年小鼠接受年轻小鼠粪便移植（old-yfmt）后，生存率提高，体重损失减少。
主要结果与逻辑关联
- 衰老加重脑缺血损伤：老年小鼠的神经功能缺损和炎症反应更显著（图2）。
- 肠道菌群的关键作用：移植老年菌群使年轻小鼠出现类似老年表型（图5-6），而移植年轻菌群改善老年小鼠预后（图8）。
- 戊酸-IL-17通路机制：戊酸通过FFAR2增加IL-17，后者放大炎症并加重损伤（图6-7）。
- 干预潜力：抗IL-17抗体或年轻菌群移植具有治疗价值。
结论与意义
研究首次揭示“肠道菌群-戊酸-FFAR2-IL-17”通路是衰老相关脑缺血损伤加重的核心机制。科学价值在于阐明了菌群代谢物与脑损伤的跨器官调控网络，应用价值为通过靶向戊酸或IL-17改善老年卒中预后提供了新策略。
研究亮点
- 创新机制：发现戊酸（而非其他SCFAs）是衰老菌群的致病介质。
- 方法学：结合菌群移植、代谢组学和受体拮抗实验，多维度验证假说。
- 转化意义：提出抗IL-17抗体或菌群干预的临床潜力。
其他价值
研究强调了血液（而非粪便）SCFAs检测的重要性，并指出肠道通透性增加可能是衰老菌群致病的关键环节（图S2F）。此外，FFAR2拮抗剂的发现为药物开发提供了新靶点。