本文发表于 Journal of Inherited Metabolic Disease，2025年，第48卷，文章编号e70019，DOI为10.1002/jimd.70019，是一篇开放获取（open access）的综述（review）。第一作者为 Foudil Lamari，来自法国巴黎Pitié-Salpêtrière医院代谢生化、神经代谢与神经退行性疾病单元及索邦大学脑研究所；共同作者包括 Francis Rossignol（美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所医学遗传学分支人类生化遗传学组）和 Grant A. Mitchell（加拿大蒙特利尔大学CHU Sainte-Justine儿科医学遗传学与基因组学部）。通信作者为Grant A. Mitchell。该文于2024年6月9日投稿，2025年2月22日修订，2025年2月25日接受，通讯编辑为Johan Lodewijk Karel van Hove。
本文是一篇关于甘油磷脂（glycerophospholipids, GPLs）在细胞运输中的作用及其相关先天性代谢异常（inborn errors of metabolism, IEM）的综述。文章系统梳理了甘油磷脂的结构、分布、生物合成与重塑途径，并重点总结了已知的38种甘油磷脂代谢相关先天性疾病。全文从基础生化到临床表型，强调了甘油磷脂在膜结构、囊泡运输、神经传递和细胞信号传导中的核心功能，并探讨了诊断与治疗的现状与前景。
一、甘油磷脂的结构与膜特性
甘油磷脂是细胞膜最主要的脂质成分，占膜脂含量的50–60 mol%。其分子以甘油为骨架，sn-1和sn-2位各酯化一条脂肪酸（fatty acid, FA），sn-3位连接磷酸基团，并可进一步结合胆碱、乙醇胺、丝氨酸或肌醇等极性头基，形成磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine, PC）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine, PE）、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol, PI）及心磷脂（cardiolipin, CL）等主要类别。甘油磷脂的分子形状取决于头基与酰基链截面积的相对大小，可呈圆柱形、锥形或倒锥形，从而影响膜曲率。膜曲率是囊泡形成与运输的关键物理基础。磷脂酶A1、A2、C、D通过不同位点的切割参与甘油磷脂的重塑与信号分子生成。
二、甘油磷脂的生物合成途径
甘油磷脂的合成涉及内质网（endoplasmic reticulum, ER）、高尔基体和线粒体等多个细胞区室。磷脂酸（phosphatidic acid, PA）是合成的前体。PA经磷脂酸磷酸酶水解生成二酰甘油（diacylglycerol, DAG），或经CDP-DAG合酶转化为CDP-DAG，进而进入不同合成支路。PC和PE主要通过Kennedy途径合成：胆碱或乙醇胺经磷酸化、CTP活化后与DAG结合。PS由PC或PE通过头基置换合成。线粒体是PS脱羧生成PE及心磷脂合成的主要场所。线粒体相关膜（mitochondria-associated membranes, MAMs）是内质网与线粒体之间脂质交换的关键区域。合成后的甘油磷脂持续经历Lands循环重塑，即经磷脂酶A1或A2切除脂肪酸后，由溶血磷脂酰基转移酶再酯化，改变膜的性质。
三、甘油磷脂代谢相关先天性疾病
文章重点总结了已知的38种甘油磷脂代谢相关先天性疾病，其中23种（61%）有神经系统表现，包括发育迟缓/脑病（16种，42%）和痉挛性截瘫（12种，32%）。光感受器/神经视网膜疾病在14种（37%）疾病中出现；3种疾病表现为骨骼发育不良（8%）。以下按代谢环节分类介绍。
1. 胆碱与乙醇胺转运障碍
FLVCR1缺陷导致后索性共济失调伴视网膜色素变性（PCARP），表现为进行性步态困难、本体感觉缺失和夜盲。FLVCR2缺陷引起Fowler综合征，特征为积水性无脑、运动减少、关节挛缩和脑脊髓血管增生性病变，多数患儿婴儿期死亡。SLC44A1缺陷表现为共济失调、震颤、构音障碍、吞咽困难、认知下降和视神经萎缩，MRI显示白质脑病和脑萎缩。
2. 磷脂酰胆碱合成障碍
胆碱激酶α（CHKA）缺陷导致严重全面发育迟缓、进行性小头畸形和癫痫。胆碱激酶β（CHKB）缺陷引起先天性巨线粒体肌营养不良，表现为近端肌无力、智力障碍、心肌病和肌酸激酶升高。磷酸胆碱胞苷酰转移酶α（PCYT1A）缺陷与脊椎干骺端发育不良伴锥-杆营养不良及部分脂肪营养不良相关。
3. 磷脂酰乙醇胺合成障碍
PCYT2缺陷表现为复杂痉挛性截瘫、发育迟缓、癫痫和进行性小脑萎缩，脂质组学显示PC醚磷脂堆积及多不饱和脂肪酸类PE、PS、PI缺乏。乙醇胺磷酸转移酶（SELENOI）缺陷导致婴儿期起病的进行性痉挛性截瘫、智力障碍和视网膜色素变性。
4. 磷脂酰丝氨酸代谢相关疾病
PSS1功能获得性变异引起Lenz-Majewski综合征，特征为硬化性骨发育不良、智力障碍、皮肤松弛和进行性骨肥厚。PS脱羧酶（PISD）缺陷导致脊椎干骺端发育不良、严重矮小、关节脱位和脉络膜视网膜变性。
5. 线粒体甘油磷脂代谢障碍
AGK缺陷引起Sengers综合征，表现为肥厚型心肌病、先天性白内障、骨骼肌病和乳酸增高，严重型可新生儿期死亡。PTPMT1缺陷导致发育迟缓、小脑萎缩、共济失调和视神经萎缩。SERAC1缺陷引起MEGDHEL综合征，特征为3-甲基戊烯二酸尿、感音神经性耳聋、肝病、脑病和Leigh综合征。CRLS1缺陷导致早发性脑病、听力障碍和牛眼黄斑病变。
6. 甘油磷脂重塑障碍
PLA2G6缺陷引起PLA2G6相关神经变性（PLAN）和遗传性痉挛性截瘫，包括婴儿神经轴索营养不良和非典型神经轴索营养不良等形式，神经病理上可见苍白球和黑质铁沉积及轴索球样体。PNPLA6缺陷导致痉挛性截瘫（SPG39）及多种神经内分泌综合征，如Boucher-Neuhauser和Gordon Holmes综合征。DDHD1和DDHD2缺陷分别引起SPG28和SPG54，表现为痉挛性截瘫、共济失调和脑白质异常。CYP2U1缺陷导致SPG56，特征为早发性痉挛性截瘫和基底节钙化，部分患者伴假性黄色瘤。
四、诊断与治疗展望
大多数甘油磷脂相关先天性疾病通过广泛的分子检测确诊。脂质组学已为部分疾病提供了特异性代谢谱，如PCYT2相关痉挛性截瘫、MEGDHEL和Barth综合征，为未来诊断和治疗监测带来了希望。目前尚无针对大多数此类疾病的特效治疗，胆碱或乙醇胺补充仅用于个别转运障碍的探索性治疗。
五、文章的价值与意义
该综述系统整合了甘油磷脂代谢的生化基础与临床疾病谱，揭示了一个重要规律：神经系统、视网膜和骨骼是甘油磷脂代谢缺陷最常见的受累系统。文章强调，甘油磷脂的多样性和酶的多功能性使得许多疾病机制尚未完全阐明，需要结合脂质组学、动物模型和细胞生物学研究进一步探索。同时，该文为临床医师提供了识别此类疾病的临床线索，并为未来新致病基因的发现和靶向治疗开发提供了框架。