《细胞外囊泡与骨衰老：机制、诊断与治疗新视角》学术报告
本文由Jian Wang（上海交通大学医学院附属新华医院骨科）、Yuanwei Zhang（上海交通大学医学院附属新华医院创伤骨科中心）、Sicheng Wang（上海大学转化医学研究院）等学者共同完成，通讯作者为Xinglong Wang（美国亚利桑那大学药理学与毒理学系）和Yingying Jing（上海大学转化医学研究院）。论文于2024年10月发表在Science Bulletin期刊（Volume 69, Issue 3978–3999），题为《Bone aging and extracellular vesicles》。
骨衰老是伴随年龄增长的自然生理过程，表现为骨密度下降、骨微结构破坏及骨折风险增加，其核心机制包括骨形成减少、骨吸收增强及信号通路（如Wnt/β-catenin、BMP）失调。全球老龄化加剧使骨质疏松和骨关节炎（OA）等疾病负担日益加重，而现有药物（如双膦酸盐、RANKL抑制剂）存在副作用和耐药性问题。细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）作为细胞间通讯的关键载体，携带蛋白质、RNA、脂质等生物分子，近年被发现在骨代谢调控中发挥重要作用。本文系统综述了EVs在骨衰老中的生物学功能、诊断标志物潜力及治疗应用，旨在为骨衰老相关疾病的精准管理提供新策略。
EVs根据生物发生机制分为三类：
- 外泌体（Exosomes）（30–150 nm）：通过多泡体与细胞膜融合释放，富含CD63、CD81等标志蛋白，依赖ESCRT（内体分选复合体）通路形成。
- 微囊泡（Microvesicles, MVs）（100–1000 nm）：由质膜直接出芽产生，富含磷脂酰丝氨酸（PS），参与钙信号传导。
- 凋亡小体（Apoptotic Bodies, ABs）（1–5 μm）：细胞凋亡时释放，携带DNA片段和细胞器残骸。
骨衰老中EVs内容物的变化：
- 蛋白质：年轻个体EVs富含原肌球蛋白-1（TPM1），可增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化；而老年个体EVs中神经酰胺C24:1水平升高，诱导BMSCs衰老（Khayrullin et al., 2022）。
- miRNA：衰老BMSCs分泌的EVs中miR-214-3p抑制成骨细胞活性，miR-483-5p促进脂肪生成（Wang et al., 2024）。
- 脂质：年轻EVs含磷脂酰胆碱（PC），维持骨稳态；老年EVs脂质组成改变导致信号传导效率下降。
支持证据：
- 小鼠模型显示，年轻BMSCs来源的EVs通过miR-29a促进血管生成，而老年EVs通过miR-183簇抑制BMSCs增殖（Davis et al., 2023）。
- 人类唾液EVs中DNA甲基化水平在牙周炎患者中显著升高，提示其作为骨衰老生物标志物的潜力（Han et al., 2021）。
传统诊断方法（如双能X线吸收测定法DXA）存在辐射暴露和早期敏感性不足的局限。EVs的非侵入性和高特异性使其成为理想替代：
- EVs表面标志物：OA患者滑液中CD9/CD63阳性EVs数量显著增加（Mustonen et al., 2023）。
- EVs内容物：
- 蛋白质：骨质疏松患者血浆EVs中Profilin 1差异表达（Huo et al., 2024）。
- miRNA：绝经后骨质疏松（PMOP）患者EVs中miR-34a-5p/miR-98-5p组合诊断AUC达0.734（Sun et al., 2024）。
- circRNA：hsa_circ_0001275在PMOP中显示高特异性（AUC=0.759）（Zhang et al., 2024）。
天然EVs的疗效：
- 骨质疏松：牛奶EVs通过上调RUNX2促进骨形成（Go et al., 2024）；儿童肠道菌群EVs（如Akkermansia muciniphila）口服后可抑制OVX小鼠骨丢失（Chen et al., 2024）。
- 骨关节炎：BMSCs来源的EVs递送miR-3960，抑制MMP-13和炎症因子（Ye et al., 2024）。
工程化EVs的突破：
- 靶向修饰：软骨亲和肽（CAP）修饰的EVs可高效递送CRISPR/Cas9至软骨深层，延缓OA进展（Liang et al., 2024）。
- 联合支架：3D打印脱细胞基质水凝胶负载EVs，促进软骨再生（Li et al., 2024）。
作者建议进一步探索EVs在个体化医疗中的应用，结合单细胞测序和人工智能优化EVs筛选，并推动临床转化试验（如NCT04971798评估EVs治疗膝OA的安全性）。
（注：全文引用文献均来自原文档，具体参考文献列表可参见原文。）