本研究由来自纽约大学库朗数学科学研究所（Courant Institute, New York University）的Guanchun Li（现工作于贝勒医学院霍华德·休斯医学研究所）、上海交通大学自然科学研究院和数学科学学院的Songting Li（共同通讯作者）以及纽约大学神经科学中心的Xiao-Jing Wang（共同通讯作者）共同完成。这项研究成果于2025年发表在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊上，题为“A hierarchy of time constants and reliable signal propagation in the marmoset cerebral cortex”。
这项研究属于计算神经科学与系统神经科学的交叉领域。研究的核心科学问题是探究大脑皮层如何处理一个看似矛盾的功能需求：如何在局部区域进行不同时间尺度的信息整合，同时又能确保信号在全局跨脑区间可靠地传播。此前的研究在不同灵长类动物（如猕猴、人类）的皮层中均观察到了“时间尺度层级”现象，即初级感觉区的神经活动时间常数较短，适合快速处理信息，而高级联合区的时间常数较长，适合信息的慢速整合。同时，解剖学研究表明，皮层存在一个从感觉区到联合区的宏观兴奋性梯度（如锥体神经元树突棘数量递增）。然而，早期的理论模型（如Chaudhuri等人2015年关于猕猴皮层的工作）虽然能重现时间尺度层级，却往往以牺牲信号的可靠传播为代价；反之，能实现良好信号传播的模型（如Joglekar等人2018年的工作）又可能破坏时间尺度层级。此外，时间尺度层级是否普遍存在于其他灵长类动物（如狨猴）以及其背后的精确大尺度环路机制仍需验证。因此，本研究的目的是：1）在狨猴皮层中寻找时间尺度层级的实验证据；2）构建一个基于狨猴真实解剖连接组的多脑区模型，在单一参数集下同时重现时间尺度层级和可靠信号传播；3）揭示实现这两种关键动力学特性的网络机制，并解释皮层结构与功能连接（FC）之间的关系。
研究流程详解
研究流程主要分为四个核心部分，环环相扣：
第一部分：狨猴大脑皮层时间尺度层级的实验证据。 研究团队首先分析了先前一项在麻醉狨猴上记录的脑皮层电图（ECoG）公开数据集。研究对象是一只左半球植入96个电极的狨猴，在静息状态（无听觉刺激）下的神经活动信号。研究团队聚焦于其中33个具有已知解剖连接数据的皮层区域。他们采用了一种基于功率谱密度（PSD）的频谱分析方法来估计神经活动的时间常数。具体流程是：首先使用Welch方法计算每个脑区（若有多电极则取平均）的PSD；然后用一个洛伦兹函数（Lorentz function）拟合PSD的非周期成分，从中提取出“拐点频率”，进而计算出对应的衰减时间常数。这种方法特别适合从较短的时序数据中可靠地估计时间常数。
第二部分：狨猴新皮层多脑区模型的构建。 为了从机制上解释实验观察，研究团队构建了一个包含55个狨猴皮层区域的大尺度计算模型。该模型架构继承了之前猕猴皮层模型的思想，但全部参数基于狨猴的解剖和生理数据。每个脑区被建模为一个包含兴奋性（E）和抑制性（I）神经元群体的Wilson-Cowan类型模型。模型的关键输入包括：1）结构连接组：基于最新的逆行示踪研究数据，使用标记神经元分数（FLN, Fraction of Labeled Neurons）量化了55个脑区之间的有向连接强度。FLN矩阵反映了脑区之间投射的相对权重。2）宏观兴奋性梯度：这是一个复合梯度指数，它整合了不同脑区锥体神经元树突棘数量的差异，并将其作为每个脑区兴奋性水平的代理。该梯度的具体数值是通过一个两步优化过程确定的：首先，结合33个有ECoG数据的脑区的实验测得时间常数和基于上颗粒层标记神经元分数（SLN）定义的结构层级，通过最大化一个目标函数（该函数平衡了模型梯度与时间常数、结构层级的相关系数）来拟合出这33个脑区的梯度值；其次，对于其他22个脑区，则根据其结构层级与已拟合脑区的相似性进行加权平均来估计梯度值。这个梯度被用来同时缩放模型中的局部（E->E, E->I）和长程（FLN）兴奋性连接的强度。模型的其余参数（如时间常数、突触权重等）主要参考猕猴和啮齿类动物的实验数据设定。此外，为了检验延迟的影响，研究还扩展了模型，加入了基于白质纤维束长度计算的轴突传导延迟。
第三部分：模型验证与关键机制探究。 在构建好模型后，研究人员进行了多种模拟和分析：1）验证时间尺度层级：模拟静息状态活动（给予所有脑区白噪声输入），使用与处理实验数据相同的频谱方法计算模型各脑区的时间常数，并与实验测量值进行相关分析。2）探究时间尺度定位的机制：通过系统性地操控模型中的关键成分（如移除兴奋性梯度、破坏E-I平衡、随机打乱FLN连接），并计算特征模式的逆参与率（IPR, Inverse Participation Ratio，衡量时间尺度定位程度）和θ指数（衡量空间定位程度），来检验宏观梯度、E-I平衡和长程连接各自对时间尺度定位的作用。3）研究信号传播：模拟在特定脑区（如初级视觉皮层V1或前运动皮层A4ab）施加脉冲刺激，观察信号如何向其他脑区传播，并将模型预测的峰值响应与另一项狨猴光遗传刺激-ECoG记录实验的公开数据进行比较。4）分析临界状态与结构-功能连接关系：通过数学分析和模拟，研究兴奋性梯度如何将网络推向接近临界的状态，并量化这种状态下结构连接（SC）与功能连接（FC，通过模拟静息态活动相关性计算）之间的差异性，同时检验这种差异性在不同等级脑区（如感觉区 vs. 联合区）的分布。
第四部分：数据与代码。 研究使用了两个公开的狨猴ECoG数据集，所有分析和模拟代码均在GitHub上开源。
主要结果详述
结果一：实验证实狨猴皮层存在时间尺度层级。 对麻醉狨猴静息态ECoG数据的分析显示，不同皮层区域的时间常数存在显著梯度。初级感觉区（如V1, V2, AUA1）表现出较短的时间常数（约数十毫秒），而高级联合区（如A8ad, A10, PG）则表现出更长的时间常数（可达数百毫秒）。统计分析表明，从低级感觉区到高级联合区，平均时间常数显著增加。更重要的是，计算出的时间常数与各脑区锥体神经元的树突棘数量呈现强正相关（Pearson r = 0.91），这首次将狨猴皮层的动力学特性（时间尺度）与其结构性层级（兴奋性梯度）直接联系起来。在另一个清醒狨猴的短时静息态数据中也观察到了类似的层级模式。
结果二：多脑区模型成功定量重现实验观察。 模拟的静息态活动显示，低级区域活动波动快，高级区域波动平缓，与直觉相符。从模拟活动PSD中提取的各脑区时间常数形成了一个从约50毫秒到250毫秒的清晰梯度，且与实验测量的时间常数高度相关（r = 0.94），虽然模型值整体比ECoG推算值大约5倍，但这与ECoG信号和神经元锋电位活动时间尺度之间的已知差异一致。模型也重现了模拟时间常数与树突棘数量之间的强相关性。这表明模型在定量水平上有效捕获了狨猴皮层的时空动力学特性。
结果三：揭示时间尺度定位的必要条件。 通过操控模型发现：1）宏观兴奋性梯度是关键：当移除该梯度（设所有hi=0）时，特征模式的时间尺度范围急剧变窄（主要聚集在约50ms），且IPR和θ值显著下降，表明时间尺度定位和空间定位均被破坏。逐步增加梯度斜率（γ）会导致IPR和θ同步上升，时间尺度范围扩大。这说明梯度不仅产生了时间尺度的差异，还使得特定的时间尺度更局限地出现在特定的脑区集合中。2）E-I平衡至关重要：破坏局部E-I平衡（如增加WEI）同样会导致IPR和θ下降，时间尺度定位减弱，并且最快速的时间尺度不再局限于初级视觉皮层，说明E-I平衡对于维持梯度的功能表达和正确的层级组织必不可少。3）长程连接的组织影响空间定位：随机打乱FLN连接后，IPR依然较高（时间尺度定位仍存在），但θ值显著降低，表明时间尺度失去了在空间邻近脑区的聚集性。同时，时间尺度的范围也变窄。这证明真实的长程连接模式（而非随机连接）对于实现时间尺度在解剖空间上的有序分布（邻近区域有相似时间尺度）以及产生宽范围的时间尺度至关重要。
结果四：模型再现实验观测的信号传播并揭示其机制。 模型模拟对A4ab区的光遗传式刺激，其引发的各脑区峰值响应与公开的实验数据高度吻合（r = 0.82），验证了模型在信号传播方面的生理合理性。对V1区刺激的模拟显示，信号能可靠地从感觉皮层传播到前额叶等高级皮层。机制探究表明：移除所有反馈连接（定义为SLN < 0.5的连接）会导致各脑区（尤其是低级区）的响应峰值普遍降低；而移除兴奋性梯度则显著削弱了高级脑区的响应。增加梯度斜率能增强信号传播强度。这表明反馈连接通过提供间接通路增强了全局通信，而兴奋性梯度通过增强高级脑区的局部循环兴奋，放大了传入信号。
结果五：临界状态协调信号整合与传播，并解释结构-功能连接解耦。 数学分析和模拟表明，宏观兴奋性梯度将网络动力学推向一个接近临界（或略微亚临界）的状态。在这一状态下：1）实现了整合与传播的共存：存在一个参数“权衡区”，当全局兴奋性耦合强度（µee）接近临界值时，信号传播和整合（表现为大的时间尺度范围）都能得到增强，尽管时间尺度定位略有减弱。强的全局连接有助于在临界区维持高水平的信号传播和整合。2）导致结构-功能连接解耦：随着系统接近临界态，模拟的静息态功能连接（FC）与结构连接（SC, 即FLN矩阵）之间的差异性显著增加。这种解耦在高级联合区比在初级感觉区更为明显。模型预测，FC-SC的差异性与各脑区的兴奋性梯度排名正相关。当将狨猴脑区划分为七个功能子网络（类似人类和猕猴的划分）时，模型显示视觉、躯体运动等低级子网络的FC-SC差异较小，而默认网络、额顶网络等高级联合子网络的差异较大。移除梯度后，这种空间异质性的差异模式消失。这从机制上解释了为何在高级皮层，功能连接更少地直接反映其下方的解剖连接，这可能有利于支持复杂的认知功能，实现更灵活的信息路由。
结论、意义与亮点
本研究得出结论：狨猴大脑皮层存在普遍的时间尺度层级现象，这由跨脑区的宏观兴奋性梯度、精细的E-I平衡以及特定的长程连接模式共同实现。这些因素使皮层网络运作在接近临界的状态，该状态巧妙地协调了局部脑区的多时间尺度信息整合与跨脑区的可靠信号传播两大功能需求。同时，临界态也自然导致了高级联合区结构与功能连接的显著解耦，这可能是高级认知功能的一个关键环路特征。
本研究的科学价值在于：1）跨物种验证与机制深化：首次在狨猴这一重要模式动物中系统证实了时间尺度层级，并构建了首个基于其真实解剖连接组的大尺度动力学模型，将现象观察提升到定量化、机制化的理解。2）解决理论矛盾：成功在一个统一模型中同时实现了时间尺度层级和可靠信号传播，解决了先前模型中的“非此即彼”困境，指出近临界态是协调两者的关键。3）提供机制性解释：为皮层高级区域为何表现出更强的“功能和解剖解耦”这一重要实验观察提供了清晰的计算神经机制解释，即由兴奋性梯度驱动的局部临界性调制。4）搭建研究平台：所构建的开源模型和代码为未来研究狨猴乃至其他物种的皮层动力学、脑区间相互作用以及脑疾病模型提供了重要工具。
本研究的亮点突出体现在：1）数据驱动的模型构建：模型严格约束于狨猴的解剖连接组（FLN）、结构层级数据（树突棘数/SLN）和神经活动数据（ECoG时间常数、光遗传响应），实现了从结构到功能的闭环验证。2）多层面验证：不仅比较了宏观现象（时间尺度梯度），还进行了脑区水平的定量对比（时间常数相关、信号传播响应相关），极大地增强了模型的可信度。3）机制的清晰剖析：通过系统性的“移除-观察”实验，清晰分离并阐明了宏观梯度、E-I平衡和长程连接各自在时间尺度定位和信号传播中的独特作用。4）连接多个重要概念：将时间尺度层级、兴奋性梯度、临界态、结构-功能连接关系等系统神经科学的核心概念有机地联系在一个统一的框架内，深化了对皮层大尺度组织原则的理解。