本研究由Changrui Deng（中国中医科学院西苑医院基础医学研究所、沈阳药科大学中药学院）、Chunying Gao（华盛顿大学药剂学系）、Xuhui Tian（中国中医科学院西苑医院基础医学研究所、沈阳药科大学中药学院）等学者合作完成，发表于2017年的《Journal of Functional Foods》第35卷。研究聚焦于膳食来源黄酮类化合物木犀草素（luteolin）的体内代谢命运与药代动力学特征，旨在阐明其生物活性物质基础及作用机制。

学术背景

木犀草素广泛存在于芹菜、青椒、紫苏等植物中，是中国传统药材（如蒲公英、菊花）的重要活性成分。既往研究证实其具有心血管保护、抗炎、抗肿瘤等多重药理活性，但其体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程尚未系统阐明。尤其值得注意的是，木犀草素口服后可能经历显著的肠道/肝脏首过代谢，导致原型药物生物利用度降低，而其代谢产物的药效贡献长期被忽视。因此，本研究通过全面解析木犀草素在大鼠体内的药代动力学特征、组织分布规律及排泄途径，为理解其功能机制提供科学依据。

研究流程与方法

研究分为四个核心环节：

1. 代谢物鉴定
- 样本来源：12只SD大鼠口服高剂量木犀草素（200 mg/kg）后，收集12小时内的胆汁和尿液。
- 分离纯化：采用液相色谱（HPLC-UV）结合半制备柱分离，从胆汁中获取1种代谢物（M6），尿液中获得5种代谢物（M1-M5）。
- 结构解析：通过核磁共振（NMR，400/600 MHz）和质谱（LC-MS/MS）技术鉴定代谢物结构。首次发现木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷（M1）、木犀草素-3’-O-β-D-葡萄糖醛酸苷（M3）等6种结合型代谢物，并确认两种甲基化产物（M7：金合欢素；M8：地奥司明）。

2. 药代动力学研究
- 实验设计：两组大鼠（各6只）分别口服或静脉注射木犀草素（20 μmol/kg），于24小时内多点采集血浆。
- 分析方法：LC-MS/MS定量检测原型药物及代谢物浓度，非房室模型计算参数。结果显示：
- 口服生物利用度仅17.5%，但总代谢物暴露量占82%，其中M3（3’-O-葡萄糖醛酸苷）的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）最高（2.21 μmol·h/L）。
- 代谢呈现区域选择性：葡萄糖醛酸化优先发生于3’-OH位（形成M3），甲基化则倾向3’-O位（形成M7）。

3. 组织分布分析
- 采样策略：20只大鼠口服木犀草素后，分4个时间点（10分钟至8小时）采集心、肝、肺等10种组织。
- 关键发现：
- 原型药物在胃肠道浓度最高，而M3在多数组织中占主导，尤其在肝脏和肾脏蓄积显著。
- 肺组织对M1、M2和M5有特异性摄取（浓度达血浆3-7倍），提示靶向分布潜力。

4. 排泄途径研究
- 排泄实验：6只胆管插管大鼠和6只代谢笼大鼠分别收集胆汁、尿液和粪便。
- 结果：
- 48小时内54.8%的给药剂量经胆汁排泄，其中含7-O-葡萄糖醛酸化基团的代谢物（M4、M6）占主导。
- 尿液排泄以M5（3’-O-甲基-7-O-葡萄糖醛酸苷）为主（5.9%），粪便中仅检出游离木犀草素（5.8%），提示肠道菌群介导的代谢物解离。

主要结果与逻辑关联

• 代谢通路：木犀草素先经UGTs（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）或COMTs（儿茶酚-O-甲基转移酶）催化生成单结合物，进一步形成甲基化-葡萄糖醛酸双结合物（如M4-M6）。
  
• 药动学-药效学关联：低原型药物暴露与高代谢物水平提示，木犀草素的体内效应可能依赖代谢产物（如M3的抗炎活性、M7的抗氧化作用）。
  
• 排泄机制：肝胆转运蛋白（如BCRP、MRP2）对7-O-葡萄糖醛酸化代谢物的选择性外排，解释了其快速胆汁清除特性。
  

结论与价值

本研究首次系统阐明木犀草素在大鼠体内的ADME特征：
1. 科学价值：揭示了代谢产物在循环和组织中的主导地位，挑战了传统“原型药物中心论”，为黄酮类化合物的药效物质基础研究提供新范式。
2. 应用意义：M3等高暴露代谢物的靶向分布特性（如肺蓄积）可指导剂型设计；肝胆转运体介导的排泄机制提示与他汀类药物联用需警惕相互作用风险。

研究亮点

• 方法创新：结合2D-NMR与高分辨质谱，首次确证40-O-甲基-木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸苷（M6）的结构。
  
• 发现突破：明确3’-O-葡萄糖醛酸化是木犀草素的主要代谢路径，且该代谢物（M3）具有跨组织分布优势。
  
• 转化潜力：提出“代谢产物贡献假说”，为膳食黄酮的功能机制研究开辟新方向。
  

其他价值

补充数据（附录）提供了详细的NMR化学位移表，为后续代谢物鉴定建立参考标准。作者强调需进一步研究代谢产物的生物活性，以全面解析木犀草素的健康效应。