神经退行性疾病临床药物开发中的生物标志物引导决策

作者及机构
本文由Jeffrey L. Cummings（1）、Charlotte E. Teunissen（2）、Brian K. Fiske（3）、Isabelle Le Ber（4）、Kristin R. Wildsmith（5）、Michael Schöll（6,7）、Billy Dunn（3）和Philip Scheltens（8,9）共同撰写，作者来自多个国际知名研究机构，包括CNS Innovations、阿姆斯特丹自由大学、美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）等。文章发表于*Nature Reviews Drug Discovery*期刊，DOI为10.1038/s41573-025-01165-w。

主题与背景
本文是一篇综述文章，聚焦于生物标志物（biomarker）在神经退行性疾病（neurodegenerative disorders, NDDs）药物开发中的关键作用。NDDs（如阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）、帕金森病（Parkinson disease）等）的病理机制复杂，临床治疗选择有限。生物标志物作为可量化疾病进程的代理指标，能够加速药物开发决策，降低研发风险，并支持监管审批。近年来，生物标志物已推动AD和ALS疗法的加速批准（例如基于淀粉样蛋白PET成像的AD药物aducanumab和lecanemab，以及基于神经丝轻链（neurofilament light, NFL）的ALS药物tofersen）。

核心观点与论据

1. 生物标志物的分类与“使用情境”（Context of Use, CoU）
   生物标志物根据其在临床试验中的功能分为七类（表1）：

   • 诊断标志物（Diagnostic）：如AD中的淀粉样蛋白PET或脑脊液（CSF）Aβ42/Aβ40比值，用于确认疾病病理。
     
   • 风险/易感性标志物（Susceptibility/Risk）：如APOE ε4基因（AD风险）或LRRK2突变（帕金森病风险）。
     
   • 预后标志物（Prognostic）：如血浆p-tau217可预测AD患者的认知衰退速度。
     
   • 预测标志物（Predictive）：如APOE基因型可预测抗淀粉样蛋白抗体治疗中ARIA（淀粉样蛋白相关影像学异常）的风险。
     
   • 药效学标志物（Pharmacodynamic）：如tau PET显示神经原纤维缠结减少，证明靶点 engagement。
     
   • 监测标志物（Monitoring）：如血浆NFL用于ALS治疗中疾病进展的纵向评估。
     
   • 安全性标志物（Safety）：如MRI检测抗淀粉样蛋白抗体治疗中的ARIA。
     

2. 生物标志物在NDD药物开发中的应用

   • AD：淀粉样蛋白PET和tau PET是核心诊断工具；血浆p-tau181和p-tau217可作为无创监测指标。临床试验中，淀粉样蛋白清除至15-25 Centiloid（CL）阈值与临床获益相关。
     
   • 帕金森病：α-突触核蛋白种子扩增试验（seed amplification assay, SAA）和LRRK2激酶活性标志物（如磷酸化Ser935）用于靶点验证。
     
   • ALS：血浆NFL下降被用作tofersen加速批准的替代终点。
     
   • 额颞叶痴呆（FTD）：遗传性FTD（如GRN或C9orf72突变）中，CSF或血浆progranulin水平和多肽重复序列（DPRs）可作为治疗响应标志物。
     

3. 生物标志物开发的挑战与未来方向

   • 跨疾病通用性：部分标志物（如NFL）在多种NDDs中升高，但需疾病特异性解读。
     
   • 技术限制：如α-突触核蛋白PET示踪剂的开发尚未成熟。
     
   • 监管路径：FDA和EMA已启动生物标志物资格认证程序（如CSF Aβ42/tau比值用于AD试验富集），但需更多跨机构合作。
     

意义与价值
本文系统梳理了生物标志物在NDD药物开发中的多层次作用，强调其从早期靶点验证到后期监管决策的全流程价值。通过案例（如AD和ALS的加速批准）证明，生物标志物可缩短研发周期，优化临床试验设计（如平台试验DIAN-TU），并为个体化治疗提供依据。未来，血液生物标志物（如p-tau217）和数字标志物（digital biomarker）的整合将进一步推动NDD精准医学发展。

亮点
- 跨学科整合：结合神经生物学、影像学、液体活检和基因组学数据，提出“生物标志物工具箱”概念。
- 临床转化：详述生物标志物如何从实验室研究过渡到临床试验和监管审批。
- 前沿技术：探讨α-突触核蛋白SAA、tau PET新型示踪剂（如[18F]flortaucipir）等创新方法的潜力。