本文是一篇系统综述与荟萃分析（systematic review and meta-analysis），发表于 Archives of Medical Science 2023年第19卷第3期，作者包括 Adrian V. Hernandez、Vinay Pasupuleti、Nancy Scarpelli、Jack Malespini、Maciej Banach 和 Agata M. Bielecka-Dabrowa。主要作者 Adrian V. Hernandez 来自康涅狄格大学药学院健康结局、政策与证据合成（HOPES）小组，其他作者分别来自秘鲁圣伊格纳西奥德洛约拉大学、美国宾夕法尼亚州 Lumanity Communications Inc.、波兰罗兹医科大学波兰母亲纪念医院研究所。本文在线发表于2023年5月14日，DOI 为 10.5114/aoms/159113。

本文围绕心力衰竭（heart failure, HF）治疗中沙库巴曲/缬沙坦（sacubitril/valsartan, S/V）相对于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）抑制剂的疗效与安全性进行了系统评价。心力衰竭目前仍是全球范围内导致患病和死亡的主要原因之一。尽管已有多种药物和器械治疗手段，但优化药物治疗仍是管理心力衰竭的核心方法。沙库巴曲/缬沙坦是一种新型药物，通过抑制脑啡肽酶（neprilysin）增强利钠肽系统，同时通过阻断AT1受体抑制RAAS，从而产生比单独抑制RAAS更强的神经激素调节作用。既往PARADIGM-HF试验等研究已显示该药在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中可改善临床结局，但其在不同类型心力衰竭中的总体获益与风险尚缺乏系统性评估。因此，本文旨在系统评价沙库巴曲/缬沙坦对比血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）在心力衰竭患者中的获益与风险。

在研究方法上，作者于2021年8月系统检索了Cochrane CENTRAL、MEDLINE Ovid、Embase Ovid、Web of Science Core Collection 和 Scopus 等数据库，并检索了ClinicalTrials.gov和WHO ICTRP以获取进行中或未发表的试验。纳入标准为已发表或未发表的平行分组、II期至IV期随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs），比较沙库巴曲/缬沙坦与ACEI或ARB，研究对象为18岁及以上急性或慢性心力衰竭成人患者，不限定射血分数。排除标准包括血管性水肿病史、需同时使用ACEI和ARB、血钾高于5.2 mmol/L、eGFR低于15 ml/min/1.73 m²以及对研究药物过敏等。两位作者独立筛选标题、摘要和全文，分歧通过讨论或第三位作者解决。最终从2579条记录中筛选出66篇文章，代表11项独特RCT，共纳入18766例患者，其中10项RCT提供了用于荟萃分析的结局数据，样本量为18646例。随访时间为2至48个月不等。5项RCT以ACEI为对照组，5项以ARB为对照组，1项同时包含ACEI或ARB作为对照。主要结局为心力衰竭住院和心血管死亡，次要结局包括全因死亡、全因住院、肾功能、心肌功能障碍指标、血压、生活质量和严重不良事件。研究使用Cochrane偏倚风险工具评估单个RCT的偏倚风险，并采用随机效应模型和DerSimonian-Laird方法进行荟萃分析。对异质性采用卡方检验和I²统计量评估，并以GRADE方法评价证据质量。

研究结果显示，与ACEI或ARB总体比较，沙库巴曲/缬沙坦使心力衰竭住院风险降低20%（HR=0.80, 95% CI: 0.68–0.94；3项RCT；I²=65%；证据质量高），心血管死亡风险降低14%（HR=0.86, 95% CI: 0.73–1.01；2项RCT；I²=57%；证据质量高），全因死亡风险降低11%（HR=0.89, 95% CI: 0.78–1.00；3项RCT；I²=36%；证据质量高）。在中间结局方面，沙库巴曲/缬沙坦降低了NT-proBNP（标准化均数差SMD=–0.34, 95% CI: –0.52至–0.16；3项RCT；I²=62%）和高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）水平（差异比=0.84, 95% CI: 0.79–0.88；2项RCT；I²=0%），并使肾功能下降风险降低33%（HR=0.67, 95% CI: 0.39–1.14；2项RCT；I²=78%；证据质量高）。此外，沙库巴曲/缬沙坦使收缩压和舒张压略有下降，并轻微改善KCCQ生活质量评分（MD=1.36分, 95% CI: 0.49–2.24；6项RCT；I²=54%）。在安全性方面，沙库巴曲/缬沙坦使症状性低血压风险增加69%（RR=1.69, 95% CI: 1.33–2.15；9项RCT；I²=65%；证据质量高），而高钾血症和血管性水肿事件与对照组相似。进一步按对照药物类型分层分析时，与ACEI单药比较，沙库巴曲/缬沙坦使心力衰竭住院风险降低29%（HR=0.71, 95% CI: 0.52–0.97；2项RCT），心血管死亡风险降低20%（HR=0.80, 95% CI: 0.71–0.90；1项RCT），全因死亡风险降低16%（HR=0.84, 95% CI: 0.76–0.92；2项RCT）。与ARB单药比较时，心力衰竭住院风险降低10%（HR=0.90, 95% CI: 0.79–1.03；1项RCT），心血管死亡风险降低5%（HR=0.95, 95% CI: 0.79–1.14；1项RCT），全因死亡风险降低3%（HR=0.97, 95% CI: 0.84–1.12；1项RCT），但均未达到统计学显著水平。与ARB相比，沙库巴曲/缬沙坦使肾功能下降风险降低50%（HR=0.50, 95% CI: 0.33–0.76；1项RCT），而血管性水肿风险增加（RR=3.43, 95% CI: 1.20–9.78；2项RCT）。

作者在讨论中指出，本研究结果与既往研究基本一致。与Wang等人的荟萃分析相比，本研究未观察到左室射血分数（LVEF）的显著增加，但同样发现NT-proBNP显著下降。与Solomon等人基于omapatrilat的研究对比，沙库巴曲/缬沙坦同样降低了全因死亡和心力衰竭住院风险，并伴随更多低血压事件但肾功能下降更少。与Zhang等人的荟萃分析比较，本文在心力衰竭住院、低血压和肾功能恶化方面的结果方向一致，但高钾血症定义不同导致结果略有差异。作者认为，沙库巴曲/缬沙坦的临床获益可能与其增强利钠肽系统、降低心室舒张末期压力、减少心肌损伤有关。NT-proBNP下降反映左室舒张壁应力降低，hs-TnT下降反映心肌损伤减少。血压下降可能对合并高血压的心力衰竭患者尤其有益。

本研究的局限性包括：结局数据主要来自PARADIGM-HF、PARAGON-HF和PIONEER-HF三项大型RCT；与ARB比较的临床结局数据仅来自PARAGON-HF一项试验，且该试验纳入的是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者；心脏结构和功能指标的数据来自RCT的亚组，证据质量较低；全因住院仅在一项以摘要形式发表的试验中报告。作者最终得出结论，沙库巴曲/缬沙坦在心力衰竭患者中与ACEI或ARB相比，可改善心力衰竭住院、心血管死亡和全因死亡等临床结局，并降低NT-proBNP和hs-TnT水平，轻微改善生活质量，同时对肾功能具有保护作用且不增加高钾血症风险。但由于低血压风险增加，建议在收缩压高于100 mmHg的患者中使用。未来仍需更多RCT评估该药在射血分数中间范围的心力衰竭（HFmrEF）和HFpEF患者以及糖尿病、高血压、慢性肾病和老年患者等特定人群中的效果。本文的亮点在于首次系统比较了沙库巴曲/缬沙坦与ACEI或ARB在急性和慢性心力衰竭中的总体效应，并按对照药物类型进行了分层分析，同时纳入了包括肾功能和生物标志物在内的中间结局以及多项安全性事件，为临床实践提供了较为全面的证据基础。