本文档是一篇发表于2019年1月的原创研究文章，刊登于《International Journal of Development Research》。文章标题为“a proposal for installation, operation, and performance qualification protocol for hot cells for radiopharmaceuticals production”。作者为Heber Simões Videira, Ronielly de Lima Santos, Marcelo Kaminski Lenzi 和 Beatriz Luci Fernandes，分别来自巴西蓬塔格罗萨天主教大学理工学院健康技术研究生项目、Cyclopet Radiofármacos Ltda公司以及巴拉那联邦大学化学工程系。
学术背景与研究目的 本研究属于放射性药物生产与质量管理交叉领域。随着正电子发射断层扫描（PET）放射性药物（如氟代脱氧葡萄糖，¹⁸F-FDG）生产的商业化与规范化，其生产环境与设备必须同时满足药品生产质量管理规范（GMP）和辐射防护的双重要求。热室（hot cell）作为操作高活度放射性核素的关键屏蔽设备，其性能直接关系到产品质量、操作人员安全及环境安全。然而，在巴西乃至全球范围内，当时缺乏一套统一、全面的热室安装、运行和性能确认（IQ/OQ/PQ）标准规程。通常，相关机构需要混合参考国家法规、文献建议和制造商说明书，这可能导致确认过程的疏漏或不一致。因此，本研究旨在填补这一空白，通过整合不同指南，提出一份适用于全球放射性药物生产设施（特别是回旋加速器设施）的综合性热室确认检查清单，以确保热室在安装、操作和性能上均符合相关标准。
详细研究流程 本研究本质上是一项方法学提案与验证。研究团队设计了一套包含安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）三个阶段的检查清单，并在巴西一家回旋加速器设施安装一台新热室（Comecer公司生产的BBS2型热室）的过程中，实际应用了该清单进行验证。研究流程主要包括清单设计、现场应用测试以及结果分析三个阶段。
第一阶段：检查清单设计 研究团队广泛参考了国际原子能机构（IAEA）、巴西国家核能委员会（CNEN）、巴西国家卫生监督局（ANVISA）的相关法规、指南以及热室制造商的要求，将各方面的要求编译整合成一个系统性的问卷式检查清单。清单被划分为三个部分，共计41个核心问题（IQ 11项，OQ 19项，PQ 12项），每个问题都明确了其来源依据（如制造商要求、CNEN规定、ANVISA规定或研究团队自身提出的要求）。例如，IQ部分关注安装前的场地准备，如建筑完工与清洁状况（A.1）、空间尺寸是否符合制造商建议（A.2）、特殊气体和电力基础设施是否就位（A.5）、排气系统安装（A.7）等。OQ部分侧重于安装后的基本功能与安全验证，如设备安装是否正确（B.1）、视觉警报和紧急停机系统是否工作（B.8， B.9）、辐射监测系统是否正常（B.10， B.11）、屏蔽材料与厚度是否合适（B.15）等。PQ部分则是在模拟或真实操作条件下验证热室的关键性能指标，如屏蔽效能（C.1， C.9）、联锁装置有效性（C.2， C.3）、空气流速与洁净度（C.7， C.8）、过滤器性能（C.5， C.6）等。
第二阶段：清单现场应用与测试 研究团队在热室安装过程中严格执行了该检查清单。首先进行IQ，确保所有安装前提条件得到满足。接着进行OQ，验证设备的基本运行状态。最后进行PQ，这是研究验证的核心环节，涉及多项具体测试： 1. 空气流速与洁净度测试：由一家持有认证设备的专业公司执行，依据ANVISA规定，测量热室内部空气流速和悬浮粒子计数，以确定其空气洁净度等级。 2. 辐射屏蔽效能测试（放射计量调查）：这是PQ的关键实验。研究人员将一枚活度为10.8 Ci（居里）的¹⁸F-FDG放射源（这是计划在该热室内操作的最大活度）置于热室内特定位置（图1中的位置C）。然后，使用盖革-米勒计数器（Radalert 100型）在热室外围的多个预设点位（如图1所示的A, B, C, D, E, F, K, L及传输通道等）测量辐射剂量率。测量前已扣除环境本底辐射（0.3 µSv/h）。接受限值依据CNEN规定的年剂量限值（5 mSv/年）和居留因子计算得出（操作区为4.8 µSv/h，维护区为19.2 µSv/h）。 3. 联锁功能测试：使用一个标准的¹³⁷Cs放射源（活度6.77 MBq）预先测试了辐射联锁系统的功能。 整个PQ过程在模拟真实操作条件下进行，旨在全面评估热室在承受设计最大放射性负荷时的综合性能。
第三阶段：数据分析 对于空气测试，将测得的空气流速和粒子计数与ANVISA标准及制造商规格进行比对。对于辐射测试，将所有测量点的剂量率数据与计算出的监管限值进行对比，以判断屏蔽是否充分。所有测试结果、相关标准证书以及过程中发生的事件均被记录并汇总成一份最终的综合报告。
主要研究结果 在应用检查清单进行确认的过程中，研究团队取得了具体且具有实践意义的发现： 1. 安装与运行确认（IQ/OQ）的效用：在OQ阶段，清单成功帮助识别出一项不符合项：外包气体服务的主阀门已连接，但制造商技术人员未将热室的气体管路连接到该阀门。研究团队迅速纠正了此问题。这证明了该清单在早期发现并解决安装和基础运行问题方面的有效性，避免了设备带病进入性能测试阶段。 2. 性能确认（PQ）的关键数据： * 空气性能：测试结果显示，热室内部空气流速为0.47 ± 0.06 m/s，过滤器压差为171 Pa，悬浮粒子水平达到ISO 7级洁净度标准（相当于ABNT NBR ISO 14644标准的100/1,000/10,000级）。所有数据均满足ANVISA法规和热室制造商的技术规格，表明该热室内部环境符合生产注射用无菌药品的空气质量要求。 * 辐射屏蔽性能：放射计量调查结果（表2）显示，在热室内放置10.8 Ci ¹⁸F-FDG源的条件下，外部绝大多数监测点的辐射剂量率均远低于监管限值。然而，在位置D（图1中所示）测得的剂量率为5.2 µSv/h，略高于操作区计算限值4.8 µSv/h。但报告指出，该差异在所用盖革-米勒计数器的测量不确定度范围内。传输通道处的剂量率较高（1100 µSv/h），这通常是预期之中的，因为该区域是放射性物质进出的通道，屏蔽相对较弱，但可通过操作规程控制人员暴露时间。总体而言，热室的辐射屏蔽被判定为有效，能满足辐射防护要求。 * 联锁测试：使用¹³⁷Cs源进行的辐射联锁测试成功，系统能按要求响应。
研究结论与价值 本研究成功提出并验证了一套用于放射性药物生产热室的安装、运行和性能确认的综合协议检查清单。研究表明，在热室安装过程中系统性地应用该问卷，能够： 1. 系统化确认过程：将制造商要求、国家法规（如巴西的CNEN和ANVISA）及良好实践整合到一个连贯的框架中，避免了确认过程的碎片化和遗漏。 2. 早期发现问题：能够在安装和初步运行阶段及时识别不符合项（如气体连接问题），使团队能在设备验收和投入常规使用前采取纠正措施。 3. 缩短批准时间：通过系统化、前瞻性的问题排查和性能验证，可以加速热室获得批准用于常规生产的时间。 4. 具备全球适用性：虽然清单设计参考了巴西法规，但其核心内容基于国际标准（如ISO）、GMP原则和辐射防护通用要求，因此经过适当调整后可应用于世界各地的放射性药物生产设施，确保热室满足生产无菌、高质量放射性药物所需的质量保证和安全性标准。
研究亮点 1. 方法学的创新性与实用性：本研究的主要贡献在于开发了一套结构化、可操作的确认工具（检查清单），而非仅仅进行理论研究。它将分散的要求整合为一个清晰的、分阶段（IQ/OQ/PQ）执行的行动指南，具有很强的实践指导价值。 2. 跨领域整合：研究成功地将辐射防护工程、药品生产质量管理（GMP）和设备验证三个领域的要求融合在一个协议中，体现了放射性药物生产这一特殊行业的交叉学科特点。 3. 实证验证：研究并非空泛地提出清单，而是在真实的工业场景（一家回旋加速器设施）中进行了全程应用和测试，用实际数据（空气洁净度、辐射剂量率）证明了该方法的有效性和价值，特别是其发现并解决问题的能力。 4. 关注关键性能指标：PQ部分设计的测试（尤其是使用高活度¹⁸F源进行的屏蔽测试和空气洁净度测试）直指热室最核心的安全与质量性能，确保了确认工作的深度和可靠性。
其他有价值的内容 文章还简要回顾了放射性药物生产热室的历史演变，从20世纪80年代初期简单的铅块堆叠式屏蔽体，发展到如今符合GMP要求的全封闭、不锈钢内衬、具备正负压控制和高效过滤系统的现代化设备，这为理解当前确认协议的重要性提供了历史背景。此外，文中明确区分了不同检查项目的法规来源（制造商、CNEN、ANVISA、研究团队自身），这对于其他地区的研究者或从业人员根据本地法规调整清单具有重要参考意义。最后，文章建议安装和运行确认可由制造商技术人员在客户监督下完成，而部分性能确认（如空气测试和放射计量调查）应由拥有可追溯标准的专家或私营公司进行，以确保独立性和结果的可靠性，这一建议体现了对确认过程客观性和严谨性的重视。