《微生物群-肠-脑轴对阿尔茨海默病病理生理学的影响》学术报告

作者与发表信息
本文由*Tejaswini Doifode*（美国德克萨斯大学健康科学中心休斯顿分校精神病学与行为科学系）、*Vijayasree V. Giridharan*、*Jaqueline S. Generoso*（巴西南圣卡塔琳娜大学实验病理生理学实验室）等跨学科团队合作完成，发表于2021年的期刊*Pharmacological Research*（第164卷，105314页），2020年11月在线发布。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦微生物群-肠-脑轴（Microbiota-Gut-Brain Axis, MGBA）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）中的作用。AD作为神经退行性疾病的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白磷酸化，但近年研究发现肠道菌群失衡可能通过免疫、代谢和神经途径加剧AD病程。本文旨在梳理MGBA与AD关联的分子机制、临床证据及潜在治疗策略。

主要观点与论据

1. 肠道菌群组成及其年龄依赖性变化

   • 核心发现：肠道菌群（Firmicutes与Bacteroidetes为主）随年龄动态变化，老年期Bacteroidetes比例升高与AD风险相关。AD患者肠道中*Ruminococcaceae*（瘤胃球菌科）等有益菌减少，而*Bacteroidaceae*（拟杆菌科）等促炎菌增多。
     
   • 证据支持：临床宏基因组学分析显示，AD患者的Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值显著低于健康人群（老年组0.6 vs. 成年组10.9），菌群多样性降低与Aβ沉积正相关（引用研究[75]）。
     

2. 微生物代谢产物对神经功能的调控

   • 短链脂肪酸（SCFAs）：丁酸（Butyrate）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和激活G蛋白偶联受体（GPR41/43）减少神经炎症。实验模型显示，SCFAs可增强血脑屏障（BBB）紧密连接蛋白（如Occludin）表达，降低Aβ渗透性（引用[108]）。
     
   • 色氨酸（Tryptophan, Trp）代谢：菌群通过直接途径（产生吲哚衍生物如IPA）和间接途径（调控血清素和犬尿氨酸通路）影响神经递质平衡。例如，*Clostridium sporogenes*生成的IPA可清除自由基，保护神经元氧化损伤（引用[44]）。
     

3. MGBA的通路机制

   • 迷走神经与免疫系统：迷走神经切断实验证实，菌群代谢物（如LPS）通过TLR4激活小胶质细胞，促发神经炎症（引用[91]）。
     
   • 肠内分泌轴：菌群衍生的5-HT（血清素）通过肠嗜铬细胞调节脑源性神经营养因子（BDNF），影响突触可塑性。GF（无菌）小鼠的BDNF表达异常证实此关联（引用[159]）。
     

4. 干预策略的实验与临床证据

   • 益生菌/益生元：在APP/PS1转基因AD模型中，益生菌SLAB51（含*Lactobacillus*和*Bifidobacterium*）通过上调Sirtuin-1（SIRT-1）减少Aβ沉积（引用[135]）；而益生元低聚果糖（FOS）通过增加GLP-1改善认知功能（引用[170]）。
     
   • 粪菌移植（FMT）：临床前研究显示，FMT可逆转AD模型小鼠的菌群失调并降低海马体炎症因子（IL-1β, TNF-α）（引用[134]）。
     

论文的价值与意义
1. 理论贡献：首次系统整合了MGBA在AD中的多通路作用模型，提出“菌群-代谢-神经炎症”假说，为AD的分子机制研究提供新视角。
2. 临床转化潜力：提出益生菌、SCFAs补充和FMT作为潜在AD干预手段，已有临床试验支持其安全性（如Akbari等[176]）。
3. 未来方向：强调需开展纵向研究以明确菌群变化与AD病程的因果关系，并探索个体化菌群调控方案。

亮点
- 跨学科整合：融合神经科学、微生物学与免疫学证据，揭示MGBA的复杂性。
- 转化医学视角：从基础机制到治疗策略的全链条分析，凸显微生物组靶向治疗的可行性。
- 争议点：作者指出当前临床研究样本量小（如益生菌试验n<30），需更大规模验证。

（注：全文引用文献编号与原文一致，术语如SCFAs首次出现标注英文，后续直接使用中文简称。）