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神经降压素-神经降压素受体2（neurotensin-neurotensin receptor 2, NTS-NTSR2）信号通路通过调控神经酰胺代谢抑制食物摄入的机制研究

1. 研究作者、机构及发表信息

本研究由Wei Fu（复旦大学遗传工程国家重点实验室、河南科技大学第一附属医院）、Yuanting Lai、Kexin Li等来自复旦大学、北京大学第三医院、印第安纳大学医学院等多家机构的团队合作完成，通讯作者为Yan Zheng、He Huang和Jin Li。研究成果于2025年1月3日发表在《Cell Research》（影响因子35.117–131），DOI号为10.1038/s41422-024-01038-8。

2. 学术背景

科学领域：代谢稳态调控、脂肪组织内分泌功能、神经肽信号通路。
研究动机：
- 脂肪组织不仅是能量储存器官，还能通过分泌因子（如瘦素、生长分化因子15（GDF15））调控全身代谢。神经降压素（NTS）是一种由淋巴内皮细胞（LECs）分泌的13氨基酸肽，此前已知其通过中枢神经系统（CNS）抑制食欲，但对其在周围组织（如脂肪组织）中的作用机制尚不明确。
- 前期研究发现，NTS通过NTSR2抑制棕色脂肪组织（BAT）活性，但NTSR2在白色脂肪组织（WAT）中的功能及其对食物摄入的调控机制尚未阐明。
研究目标：揭示NTS-NTSR2信号在白色脂肪细胞中调控食物摄入的分子机制，并验证其在人类中的潜在应用价值。

3. 研究流程与方法

研究对象与样本量：
- 小鼠模型：
- NTSR2基因敲除小鼠：包括棕色/米色脂肪特异性敲除（UCP1-Cre::NTSR2flox/flox, NTSR2 BKO）和脂肪细胞特异性敲除（Adipoq-Cre::NTSR2flox/flox, NTSR2 AKO），对照组为NTSR2flox/flox小鼠。
- CERS2基因敲除小鼠（Ceramide Synthase 2, 神经酰胺合成酶2）：CERS2+/–小鼠（n=3–6）。
- 人类队列：儿童（n=282）和成人（n=803）的血清样本，分析神经酰胺水平与食物摄入的关联。

实验流程：
1. 表型分析：
- 测量小鼠体重、食物摄入量、能量消耗（通过间接测热法）、葡萄糖耐量（GTT）和胰岛素耐量（ITT）。
- 关键发现：NTSR2 AKO小鼠高脂饮食（HFD）后食物摄入增加，而局部注射NTS肽可抑制食物摄入（依赖NTSR2）。

1. 分子机制探索：

   • 磷酸化蛋白质组学：发现NTSR2缺失上调神经酰胺合成酶2（CERS2）的磷酸化，导致长链神经酰胺（C20–C24）水平升高。
     
   • 脂质组学：靶向检测WAT中神经酰胺种类，证实NTS-NTSR2信号选择性调控C20–C24（而非C16）的合成。
     
   • 细胞实验：原代脂肪细胞中，NTS处理降低CERS2磷酸化，而RhoA抑制剂（而非CK2激酶抑制剂）可逆转此效应。
     

2. 下游通路验证：

   • 内质网应激（UPR）与GDF15：NTSR2缺失下调UPR相关蛋白（p-PERK、p-eIF2α）和GDF15表达；补充GDF15或敲除其受体GFRAL可逆转食物摄入表型。
     
   • 人类数据：孟德尔随机化分析显示，血清C20–C24神经酰胺水平与人类食物摄入量呈正相关。
     

创新方法：
- 局部NTS递送系统：使用水凝胶缓释NTS肽，实现脂肪组织特异性干预。
- 单细胞RNA测序（scRNA-seq）：鉴定LECs为NTS的主要来源。

4. 主要结果

1. NTS-NTSR2信号调控食物摄入：

   • NTSR2 AKO小鼠食物摄入增加，而局部NTS治疗抑制摄入（图2a–h）。
     
   • 配对喂养实验证实食物摄入变化是体重差异的主因（图2b–d）。
     

2. 神经酰胺代谢的核心作用：

   • NTSR2缺失通过RhoA-CERS2轴增加C20–C24神经酰胺（图3d–f），后者抑制UPR并减少GDF15分泌（图4a–g）。
     
   • CERS2+/–小鼠或C22神经酰胺局部处理分别抑制或促进食物摄入（图3j–k）。
     

3. 人类临床意义：

   • 儿童和成人队列中，血清C20–C24水平与能量摄入正相关（图7c–f）。
     
   • 孟德尔随机化支持神经酰胺对食物摄入的潜在因果影响（图7g）。
     

5. 结论与意义

科学价值：
- 首次揭示脂肪组织NTS-NTSR2信号通过神经酰胺-UPR-GDF15轴调控食物摄入，拓展了外周组织对中枢食欲调控的认知。
- 提出神经酰胺代谢作为肥胖治疗的新靶点，尤其是长链神经酰胺（C20–C24）的调控价值。

应用价值：
- 为代谢综合征（如肥胖）的干预策略提供理论基础，例如靶向NTSR2或神经酰胺合成酶的药物开发。

6. 研究亮点

1. 机制创新：发现脂肪组织NTS-NTSR2信号通过非经典RhoA-CERS2通路（非CK2）调控神经酰胺代谢。
   
2. 转化医学：结合小鼠模型与人类队列，验证神经酰胺在物种间的保守调控作用。
   
3. 技术突破：水凝胶递送系统和磷酸化蛋白质组学的联合应用，为局部激素研究提供范式。
   

7. 其他价值

• 研究提示LECs分泌的NTS可能并非唯一配体，未来需探索其他潜在NTSR2激动剂（如甘氨酸）。
  
• 神经酰胺对UPR的调控机制（如与PERK的直接互作）仍需进一步解析。
  

此报告全面涵盖了研究的背景、方法、结果与意义，可作为学术界理解该工作的参考。