汉坦病毒（hantavirus）是一种由啮齿动物传播的负链RNA病毒，可导致人类出现两种严重疾病：旧世界汉坦病毒（如汉滩病毒HTNV、普马拉病毒PUUV）引起的肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS），以及新世界汉坦病毒（如安第斯病毒ANDV、辛诺柏病毒SNV）引起的汉坦病毒肺综合征（hantavirus pulmonary syndrome, HPS）。其中HPS病死率可高达40%，ANDV是为数不多具有人际传播能力的汉坦病毒。目前全球尚无获批的针对汉坦病毒病的抗体类医疗对策（medical countermeasure, MCM）。在此背景下，美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）的Jay W. Hooper团队与SAB Biotherapeutics公司、Arcturus Therapeutics公司合作，于2024年10月在《mBio》期刊发表了题为“Preclinical evaluation of a fully human, quadrivalent-hantavirus polyclonal antibody derived from a non-human source”的研究论文。该研究报道了一种四价全人源多克隆抗体SAB-163的临床前评价结果。SAB-163由转染色体牛（transchromosomic bovine, TCB）经四种汉坦病毒DNA疫苗免疫后产生，展现了对ANDV、SNV、HTNV和PUUV的强效中和活性及动物模型中的保护和治疗效果。

研究团队首先利用脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）配制的ANDV、SNV、HTNV和PUUV M基因片段DNA疫苗，分别免疫两头TCB。TCB是通过基因工程改造使其能够产生全人源抗体的牛。每头牛分别接受两种疫苗（#2374：ANDV+SNV；#2377：HTNV+PUUV），通过PharmaJet无针注射装置在第0、21、42、70和98天进行五次免疫，并辅以佐剂增强免疫应答。第五次免疫后采集血浆，混合并纯化全人源IgG，获得候选药物SAB-163。纯化产物通过SDS-PAGE和SEC-HPLC等质量控制检测，符合现行药品生产质量管理规范（current good manufacturing practice, cGMP）要求。体外中和活性检测采用假病毒中和试验（pseudovirion neutralization assay, PSVNA）和空斑减少中和试验（plaque reduction neutralization test, PRNT）。结果显示，SAB-163对ANDV、SNV、HTNV和PUUV的PSVNA50滴度均超过200,000，其中对ANDV和PUUV的活性最强，PSVNA50超过400,000。根据72.64 mg/mL的IgG浓度计算，50%抑制浓度（IC50）介于135–253 ng/mL之间。除四种同型病毒外，SAB-163对异型汉坦病毒Choclo病毒（CHOV）具有接近HTNV的中和活性，但对首尔病毒（SEOV）和多布拉瓦病毒（DOBV）的交叉中和作用较弱，PSVNA80滴度分别降低12倍和5倍。活病毒PRNT结果趋势一致，抗SEOV和抗DOBV滴度分别比抗HTNV低128倍和362倍，因此该产品的主要适应症集中在四种目标病毒。

稳定性研究显示，SAB-163在室温储存6个月以及在2–8°C储存2年后，其中和活性变化不超过两倍，体现了良好的稳定性。安全性方面，在Charles River Laboratories完成的GLP毒性研究中，新西兰白兔接受365或730 mg/kg SAB-163单次静脉输注后，所有动物均存活至计划安乐死。临床观察、体重、食耗、眼科及凝血参数均无与供试品相关的不良变化。第3天时，730 mg/kg组出现脾脏增大及甲状腺/甲状旁腺、肝/胆囊重量增加，组织学上表现为红髓充血和白髓淋巴细胞增多，这些变化可能与高剂量IgG输注导致的高丙种球蛋白血症有关，并在第50天恢复正常。未观察到的不良反应水平（no-observed-adverse-effect level, NOAEL）判定为730 mg/kg。另一项GLP人体组织交叉反应研究中，对三个捐赠者的正常人组织和两个捐赠者的兔组织冷冻切片进行检测，未发现SAB-163与任何组织结合，但作为阳性对照的转染PUUV DNA疫苗的293T细胞则显示出特异性结合，提示该产品具有良好的组织安全性。

体内保护效力方面，研究人员首先在叙利亚仓鼠中评估了10 mg/kg SAB-163经腹腔注射后的生物利用度。通过四种PSVNA测定中和活性并计算半衰期，结果显示针对HTNV、PUUV、SNV和ANDV的中和抗体半衰期分别为10.7、14.7、12.8和12.3天，平均12.6天，与既往研究结果一致。在暴露前预防实验中，仓鼠在攻毒前1天腹腔注射50 mg/kg SAB-163或对照多克隆抗体，随后经肌内注射200 PFU的HTNV、PUUV或SNV，28天后通过N蛋白ELISA检测感染情况。结果显示，SAB-163处理组的HTNV和SNV感染均被完全阻断（抗N抗体全部阴性），PUUV组8只中仅2只血清阳性，感染率显著降低（P<0.005）。暴露后治疗效果实验中，仓鼠在攻毒后第3天接受50、10或1 mg/kg SAB-163。50 mg/kg剂量在HTNV、PUUV和SNV三种模型中均显著降低感染率（P<0.05），其中HTNV组7只全部未感染，SNV组8只全部未感染。10 mg/kg剂量在PUUV和SNV模型中也观察到显著保护（P<0.05），而1 mg/kg剂量保护效果不显著。

在ANDV致死模型中，研究进一步评估了SAB-163的治疗窗口。仓鼠经肌内注射200 PFU ANDV（25 LD50）后第5天腹腔给药。10 mg/kg SAB-163组7只仓鼠全部存活（P=0.0001），而1 mg/kg组和对照组全部死亡。所有存活动物在28天后均检测到抗N抗体，提示它们确实被感染但未发展为致死疾病。为进一步探索发病后治疗的可能性，研究人员在攻毒后第5、6、7或8天给予20 mg/kg SAB-163，结果显示第5天给药保护率为7/8（88%），第6天为3/8（38%），第7和第8天无保护。将剂量提高至100 mg/kg后，第5天给药全部存活（32/32），第6天保护率为10/15（67%），第7天为6/16（38%），均显著优于对照组。为明确治疗时机的生物学基础，研究人员在给药当天早晨检测病毒血症。结果显示，第5天0/16只仓鼠存在病毒血症，第6天7/8只，第7天8/8只。因此，SAB-163在病毒血症出现前（第5天）给药可完全保护，而在病毒血症出现后（第6天及之后）给药仅具有部分治疗效果。这一发现与近期报道的广谱中和单克隆抗体在ANDV仓鼠模型中第6天给药可提供80%保护的结果相互补充，提示抗体治疗在疾病早期阶段仍具有潜在价值。

该研究的主要价值在于首次报道了一种四价全人源多克隆抗体SAB-163的临床前全面评价，包括体外中和活性、稳定性、GLP安全性以及多种动物模型的预防和治疗效力。与以往概念验证性产品SAB-400、SAB-159和SAB-159P相比，SAB-163采用LNP配制的DNA疫苗免疫TCB，显著提高了中和抗体滴度，并且全程按照cGMP标准生产，达到可申请新药临床试验（investigational new drug, IND）的水平。SAB-163的多靶点特性使其能够同时覆盖四大洲最主要的汉坦病毒，包括引起HFRS的HTNV和PUUV以及引起HPS的ANDV和SNV。此外，该产品不需要从人类康复者体内分离B细胞或采集恢复期血浆，因此不依赖人类供体来源，且生产周期短（约100天内获得高滴度血浆），适合应对突发疫情或军事部署需求。对于存在人际传播风险的ANDV，中和抗体治疗还可能减少院内感染风险，保护医护人员。该候选产品的成功开发为汉坦病毒病提供了一种具有实际应用前景的免疫治疗手段，并为其他罕见或暴发性传染病抗体药物的快速研发提供了可借鉴的技术路径。