Sander Verheule等研究人员来自荷兰Maastricht Health, Medicine and Life Sciences学院的Departments of Physiology and Cardiothoracic Surgery, 其研究以Faculty of Health, Medicine and Life Sciences及Cardiovascular Research Institute Maastricht为基础，发表于Progress in Biophysics and Molecular Biology杂志，2014年7月，该文章题为《Role of endo-epicardial dissociation of electrical activity and transmural conduction in the development of persistent atrial fibrillation》。文章是一篇关于心房颤动(atrial fibrillation, AF)的综述，系统讨论了在持续性心房颤动中，心内膜与心外膜（endo-epicardial）的电活动分离和经壁传导如何影响AF的形成、发展与其治疗策略选择。
心房颤动是人类最常见的持续性心律失常（arrhythmia），随着人口老龄化，其患病率预计将持续上升。患者面临较高的健康风险，包括卒中风险增加5倍以及死亡率的显著提升。尽管快速起搏、神经激活、老化和心房慢性伸展等因素都已知会通过电信号和结构信号传导通路的重构促成心房颤动，但在持续性AF阶段的具体机制仍然存在争议。相关学术讨论主要围绕“层级性（hierarchical）”还是“无序性（anarchical）”模型展开。
文章的主题集中在持续性AF的机制，尤其是心外膜和心内膜之间的电活动分离（endo-epicardial dissociation, EED）及经壁传导（transmural conduction）如何使心房颤动发展为更复杂和更稳定的阶段。
文章指出，AF的形成包括初始的快速起搏或异位放电进程，这些信号可能来源于肺静脉（pulmonary veins）的肌袖区域。此外，心房颤动通过诱导电重构（如动作电位时程缩短）和结构重构（如纤维化与肌细胞肥大）使自身逐渐稳定化。结构重构在AF进展中尤为重要，包括间质胶原纤维的增加与肌细胞间隙增大。
理论支撑与证据列举 - 电活动重构需要1-2天，而结构重构通常需要几个月时间。 - 研究显示，AF的复杂性与心房重构的程度直接相关。随着病程延长，心房传导阻滞增多，心外膜与心内膜连接逐渐丧失，增加了电活动的“分离”现象和波的传播路径。 - 图示及实验数据表明，羊模型中长期的心房颤动导致心外膜层纤维化的显著发展。
AF的三维性主要体现在电激动波从心内膜传播到心外膜（或反之）的经壁传导方式，形成被称为”突破波（breakthrough waves）”的活动。突破波使整个心房变为一个三维子基质，而非正常情况下的二维电活动表面。这些突破波被认为是AF持续性增强的标志。
支持证据 - 高密度心外膜映射研究显示，AF持续6个月后，突破波事件增加约14%，显著高于急性阶段。 - 人体研究中，心房壁的电活动显示出高度随机化的突破点分布。
重要实验与方法 - 采用了同步心内-心外膜映射的夹钳型装置，直接评估经壁传导机制。 - 实验结果表明，绝大多数(86%)突破事件可用经壁传导解释，仅有13%可能是焦点性放电的结果。
文章分析了结构性重构对心房电活动模式的改变。特别是心外膜内的间质纤维化（endomysial fibrosis）导致了横向传导连接丧失，其结果不仅使心外膜和心内膜的同步激活受到干扰，激动波传播的路径也变得更加复杂。
实验数据与研究发现 - 在持续AF的羊模型中，心外膜纤维化呈现出显著的胶原纤维横向分离现象，而这种特征对心内膜的影响较小。 - 基于磁共振成像(MRI)和光学电位扫映的实验结果表明，心外膜波的传播更倾向于沿纤维化后的表面肌束，而非正常情况下的心内膜粗大梁。
随着AF的发展，其抗心律失常药物和导管消融治疗的响应性下降。因此，文章提出早期节律控制策略的必要性。特别是在AF的早期阶段，通过靶向驱动区域（如旋涡波或异位点）的消融可能更有效，而在后期，复杂的激动波形式可能降低导管疗法的成功率。
理论贡献
本文通过动物和人体模型，增强了对AF结构特性、三维化进程以及心内-心外膜分离现象的认识。研究展示了纤维化对电活动传播的重要影响，提供了更全面的AF维持机制解释。
临床启示
突破波的动态特征及其与电活动分离的关系为早期检测和治疗AF提供了新启示。尤其是避免结构化重构可能延缓疾病进展。同时，突破波的分布特点可能成为未来靶向治疗的重点领域。
方法创新
使用了多种新型实验设备及电脑模拟技术，比如双层模型中的经壁传导建模。这些技术为心房三维电活动的研究提供了可行性工具路径。
Sander Verheule等人的这篇综述从多个角度系统梳理了心房颤动发展的病理生理机制，特别是心内膜与心外膜的电活动分离及纤维化因素的作用，对三维传导的形成理论和经壁传导的机制进行了深入探讨。这些发现不仅为AF的诊断和治疗提供了新的理论依据，也为跨领域的进一步研究奠定了基础。未来可能需要更多强调特异性重点治疗人群的早期管理研究。