关于视神经萎缩蛋白1（OPA1）依赖性线粒体融合与心血管疾病相关性的综述

主要作者及发表信息

本综述由来自中南大学湘雅药学院药理学系的姚碧凤、中南大学湘雅三医院检验科的罗秀菊以及中南大学湘雅药学院心血管研究湖南省重点实验室的彭军共同撰写。该文章于2023年11月6日在线发表于Elsevier旗下的《International Journal of Biological Macromolecules》期刊（2024年卷254期，文章编号127910）。

综述背景与主题

线粒体动力学稳态由持续且平衡的分裂与融合维持，这对于线粒体的形态、数量、生物合成以及线粒体自噬至关重要。视神经萎缩蛋白1（Optic Atrophy 1，简称OPA1）作为哺乳动物细胞中唯一介导线粒体内膜（Inner Mitochondrial Membrane，简称IMM）融合的蛋白，在稳定线粒体动力学中扮演着核心角色。心血管疾病是近几十年来全球范围内的主要死亡原因，造成了巨大的社会负担，而线粒体动力学的紊乱在其病理生理进展中起着关键作用。因此，本篇综述旨在系统阐述OPA1在线粒体融合中的作用、其翻译后修饰的调控机制，并重点探讨OPA1依赖性线粒体动力学失衡与心力衰竭、心肌缺血/再灌注损伤、心肌病和心肌肥厚等多种心血管疾病之间的相关性，最终提出靶向OPA1作为治疗心血管疾病新策略的潜力。

综述核心观点阐述

本综述的核心内容围绕OPA1与心血管疾病的关系展开，主要包含以下几个关键部分。

核心观点一：OPA1是线粒体动力学和功能的核心调控因子。

文章首先详细介绍了OPA1的基因结构、蛋白异构体及其多重生物学功能。OPA1基因位于人类染色体3q28-q29区域，其mRNA通过可变剪接可产生八种蛋白异构体。OPA1蛋白定位于线粒体膜间隙（Intermembrane Space，简称IMS）并锚定在IMM上。除了可变剪接外，蛋白水解酶（如YME1L和OMA1）的切割是OPA1的关键翻译后修饰，可将其加工为膜锚定的长型异构体（L-OPA1）和可溶的短型异构体（S-OPA1），二者的平衡对于功能至关重要。在功能方面，OPA1不仅因其促进IMM融合的功能而闻名，它还在防止细胞凋亡、调节线粒体钙离子（Ca²⁺）摄取、维持线粒体DNA稳定性、重塑线粒体嵴结构以及组装呼吸链超级复合物（Respirasome）等方面发挥重要作用。例如，文章引述研究证明，L-OPA1能够稳定嵴形状，保护线粒体免受呼吸链抑制的影响；相反，OPA1的缺失会瓦解电子传递链超级复合物，而OPA1的过表达则能促进其组装。

核心观点二：OPA1的活性受到多种翻译后修饰（Post-translational Modifications，简称PTMs）的精密调控。

鉴于OPA1的关键作用，其生理水平的维持对细胞功能至关重要。文章系统总结了调控OPA1的主要PTMs，包括蛋白水解、乙酰化、泛素化和SUMO化修饰。

• 蛋白水解：这是OPA1最普遍的PTM。YME1L和OMA1分别在S2和S1位点切割OPA1。L-OPA1足以保证线粒体融合，而S-OPA1单独则不能，甚至过量时会抑制融合活性。研究显示，心脏中YME1L的特异性缺失会促进OMA1激活和OPA1水解，导致线粒体碎片化和心力衰竭，但这一效应可被高脂饮食通过上调YME1L逆转。此外，OMA1的激活会因OPA1切割而导致细胞色素c释放，表明其在凋亡中的作用。YME1L和OMA1本身会在不同细胞应激下相互降解，精细地调节OPA1的加工过程。
• 乙酰化：OPA1的GTPase效应域（GED）中存在多个去乙酰化位点（如K926、K931、K834），这些位点可被沉默信息调节因子3（Sirtuin-3，简称SIRT3）直接去乙酰化，从而增强其GTPase活性。SIRT3表达水平的改变会导致OPA1过度乙酰化，引发L-OPA1水解和细胞凋亡。
• 泛素化：研究发现，内分泌激素成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21，简称FGF21）通过激活其受体FGFR1，可抑制E3泛素连接酶FBXW11的表达。FBXW11被鉴定为一种新型的OPA1泛素化酶，它可能在OMA1和YME1L切割位点的N端侧泛素化OPA1，从而促进OPA1降解。这揭示了FGF21-FGFR1轴通过调控OPA1泛素化来维持心肌细胞线粒体稳态的新机制。

核心观点三：OPA1通过影响细胞凋亡、线粒体自噬和坏死性凋亡来决定细胞命运。

OPA1的表达水平和剪切变体的相对丰度通过影响线粒体融合，在不同细胞死亡方式中扮演关键角色。

• 在细胞凋亡中，OPA1通过维持嵴连接的紧密性，阻止细胞色素c从嵴内腔大量释放到胞质中，从而发挥抗凋亡作用。值得注意的是，OPA1调控嵴重塑的功能独立于其促融合功能。文章指出，包含4b或5b外显子的OPA1变体对于调控细胞色素c释放至关重要。
• 在线粒体自噬中，线粒体受体FUNDC1与OPA1的K70残基相互作用以调控此过程。多数研究表明，OPA1过表达会抑制线粒体自噬，而OPA1缺失则导致线粒体碎片化，进而增强线粒体自噬。
• 在坏死性凋亡中，OPA1对维持Ca²⁺稳态至关重要。大量研究证实，在多种病理条件下，过表达OPA1（尤其是L-OPA1）可减轻坏死性凋亡。

核心观点四：OPA1依赖性线粒体融合障碍是多种心血管疾病的共同病理机制。

文章大量引用了动物模型和人类样本的研究证据，详细阐述了OPA1在特定心血管疾病中的作用。

• 心力衰竭：在人类缺血性心力衰竭患者和动物模型中，OPA1蛋白水平下降，其表达不足会导致线粒体融合中断。在小鼠中，OPA1基因的杂合缺失（OPA1+/-）虽在初期无明显表型，但在12月龄时会引发严重的心脏功能障碍和心力衰竭。研究还提到一种名为SS31的多肽，它能通过SIRT3/OPA1通路改善心力衰竭小鼠的心脏功能。
• 心肌梗死与缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion，简称I/R）损伤：在心肌梗死模型中，FAM3A蛋白对线粒体的保护作用被证实是由OPA1所介导的。I/R损伤会激活OMA1，导致具有保护作用的L-OPA1降解。例如，脑源性神经营养因子模拟物7,8-二羟基黄酮和表没食子儿茶素没食子酸酯均被报道可通过抑制OMA1的切割活性，阻止L-OPA1向S-OPA1的转化，从而减轻I/R损伤。此外，κ-阿片受体的激活可通过STAT3-OPA1通路上调OPA1表达，对抗I/R损伤。
• 心肌病：在糖尿病心肌病中，线粒体融合功能减弱。多种药物如线粒体融合促进剂M1、脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide，简称BNP）和丹皮酚，均可通过不同途径（如激活STAT3磷酸化并促进其与OPA1启动子结合）上调OPA1表达，增强线粒体融合，从而减轻高糖诱导的氧化应激和心肌损伤。
• 心肌肥厚：SIRT3基因敲除小鼠由于OPA1高度乙酰化，会发生心肌肥厚和纤维化。而OPA1的去乙酰化可以挽救SIRT3缺失导致的心脏病理改变。

核心观点五：直接或间接靶向OPA1是治疗心血管疾病的潜在新策略。

基于OPA1的关键作用，文章探讨了几种干预策略。 1. 直接上调OPA1表达：例如，使用小分子药物BGP-15可直接激活OPA1，促进线粒体融合，在肺动脉高压模型中展现出保护作用。 2. 干预OPA1的翻译后修饰：通过激活SIRT3来纠正OPA1的过度乙酰化，可以恢复线粒体嵴结构，延缓心力衰竭进展。 3. 间接调控OPA1：包括通过褪黑素激活YAP-Hippo通路，或通过Calenduloside E激活AMPK-OPA1通路，以及抑制YME1L或OMA1的活性，来间接上调OPA1或保护L-OPA1免于降解，从而恢复线粒体融合。新型OPA1 GTPase活性抑制剂myls22和OMA1酶活性抑制剂TPEN的发现也为精准调控该通路提供了工具。

总结与展望

本综述全面而系统地梳理了线粒体融合核心蛋白OPA1的生物学特性、调控机制及其在多种心血管疾病中的关键作用。文章强调了OPA1功能障碍导致的线粒体动力学失衡是心力衰竭、心肌I/R损伤、心肌病和心肌肥厚等疾病的重要驱动因素。因此，恢复OPA1依赖的线粒体融合功能成为了一个极具前景的治疗方向。通过直接或间接的干预手段，如调控其关键翻译后修饰（蛋白水解、乙酰化）或上调其表达，来重塑线粒体动态平衡，有望为攻克心血管疾病提供全新的治疗策略。该综述的价值在于将基础线粒体生物学机制与临床心血管病理紧密结合，为未来的药物研发和临床治疗指明了清晰的靶点和路径。