本研究由Osvaldo P. Almeida博士（西澳大利亚大学医学院精神病学系）、Graeme J. Hankey教授（西澳大利亚大学医学院内科学系）等学者领衔的AFFINITY试验协作组完成，发表于《JAMA Neurology》2021年9月刊（Volume 78, Number 9）。研究聚焦卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）的预防性治疗，探讨了氟西汀（fluoxetine hydrochloride）对卒中恢复期患者抑郁症状的干预效果。
学术背景
卒中后抑郁是卒中幸存者的常见并发症，约1/3患者在发病后第一年出现临床显著抑郁症状。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如氟西汀被广泛用于抑郁症治疗，但其对PSD的预防作用缺乏高质量证据支持。此前FLAME试验（2011年）曾报道氟西汀可改善卒中患者运动功能并降低抑郁发生率（7% vs 29%），但样本量较小（n=118）。AFFINITY试验作为一项多中心随机对照研究，旨在系统评估20mg/d氟西汀对卒中后抑郁症状的预防效果，同时验证其安全性。
研究设计与方法
1. 试验设计
本研究为AFFINITY试验的二次分析，采用平行组、随机双盲、安慰剂对照设计。2013年1月至2019年6月期间，从澳大利亚、新西兰和越南的卒中服务中心招募1280例患者，最终纳入1221例完成基线抑郁评估者（安慰剂组607例，氟西汀组614例）。纳入标准包括：年龄≥18岁、卒中后2-15天、改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分≥1分。排除标准涵盖癫痫史、双相障碍、肝肾损伤等合并症。
2. 干预与评估
- 随机化与盲法：通过密码保护的网络随机化系统按1:1比例分配至氟西汀组（20mg/d）或安慰剂组，持续26周。采用最小化算法平衡组间差异，所有参与者及评估人员对分组设盲。
- 主要结局指标：以患者健康问卷-9（PHQ-9）评分≥9分作为临床显著抑郁症状的判定标准，在基线、4周、12周和26周进行评估。次要结局包括患者报告的临床抑郁症诊断、非试验抗抑郁药使用及非药物干预情况。
- 数据分析：采用意向性治疗（intention-to-treat）分析，使用Stata 16.1进行统计处理。通过重复测量logit模型评估治疗组效应，混合效应模型分析PHQ-9评分随时间变化趋势。
主要结果
抑郁症状发生率：
- 基线时两组抑郁症状比例相近（安慰剂组18.5% vs 氟西汀组18.9%，p=0.84）。
- 随访期间，安慰剂组21.1%（126/596）与氟西汀组20.2%（121/598）出现PHQ-9≥9分（p=0.70），绝对风险差异仅0.9%（95%CI: -3.7%~5.5%）。
- 时间效应显著（OR=0.96/week, p<0.001），但治疗组间无统计学差异（OR=1.01, p=0.94）。
亚组分析：
- 基线无抑郁者：安慰剂组14.8%（72/488）与氟西汀组13.0%（63/485）新发抑郁症状（p=0.43）。
- 基线抑郁者：26周时症状缓解率相似（安慰剂组80.2% vs 氟西汀组81.3%, p=0.84）。
次要结局：
- 安慰剂组患者报告的临床抑郁症诊断率略高（7.0% vs 4.3%, p=0.05），但与非试验抗抑郁药使用率（8.1% vs 7.2%）及非药物干预率（2.8% vs 3.2%）无显著差异。
- PHQ-9与临床诊断的一致性较低（κ=0.19）。
安全性：
- 死亡率（安慰剂组2.3% vs 氟西汀组2.0%, p=0.67）与脱落率（0.7% vs 2.9%, p=0.003）无显著差异，但氟西汀组因不良事件退出较多。
结论与价值
本研究证实，常规使用20mg/d氟西汀不能显著降低轻中度神经功能缺损卒中患者的抑郁症状发生率，且对抑郁治疗转归无改善作用。其科学价值在于：
1. 证据革新：通过大样本随机对照数据（n=1221）否定了氟西汀预防PSD的临床假设，与FOCUS（2019）、EFFECTS（2020）试验形成方法学对比——后两者依赖非结构化临床诊断，而AFFINITY采用标准化PHQ-9评估。
2. 临床实践指导：提示卒中后抑郁可能存在自限性特征（基线抑郁者4周内症状快速缓解），不支持常规预防性使用SSRIs。
3. 研究范式：首次在亚洲人群（越南占56.6%）中验证抑郁评估工具的文化适应性，发现地域差异（澳大利亚患者抑郁风险较越南高47%）。
研究亮点
- 方法学严谨性：采用多中心、三地区设计，最小化算法平衡基线特征，PHQ-9作为客观抑郁指标。
- 阴性结果的启示性：尽管与FLAME试验结论相左，但通过标准化评估揭示了既往研究可能高估氟西汀疗效。
- 安全性警示：延续AFFINITY主试验发现，氟西汀可能增加骨折风险（OR=1.27），需权衡潜在危害。
其他发现
- 地域差异：澳大利亚患者抑郁相关结局（抗抑郁药使用率、非药物干预率）显著高于越南（OR=5.29~8.27），提示文化因素或医疗体系差异对PSD管理的影响。
- 量表局限性：PHQ-9与临床诊断的低一致性（κ=0.19）呼吁开发更适用于卒中人群的抑郁筛查工具。
本研究为卒中后抑郁的精准防控提供了关键证据，强调个体化评估而非药物预防的重要性，未来研究需关注高危人群的生物标志物识别及非药物干预策略。