本文由Sam A. Golden、Herbert E. Covington III、Olivier Berton和Scott J. Russo共同撰写，分别来自Mount Sinai School of Medicine、Duke University和University of Pennsylvania Medical School等机构。该研究于2011年7月21日在线发表在《Nature Protocols》期刊上，题为《A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice》。该研究旨在为抑郁症研究提供一个标准化的动物模型，特别是通过社会挫败压力（social defeat stress）来模拟人类的抑郁和焦虑症状。

学术背景

抑郁症和焦虑症是常见的精神疾病，全球约有六分之一的人在其一生中会受到影响，且每年给美国经济带来超过500亿美元的损失。然而，开发能够准确模拟抑郁症的动物模型一直是精神病学研究中的一大挑战。传统的研究方法通常使用慢性压力（如慢性不可预测压力、束缚压力或足部电击）来诱导与抑郁症相关的行为适应，但这些模型往往无法全面反映抑郁症的多重效度（如病因效度、表面效度、区分效度和预测效度）。社会挫败压力模型因其能够模拟人类在应对社会压力时的个体差异，逐渐成为研究抑郁症的有效工具。

研究流程

该研究的主要流程包括以下几个步骤：

1. 筛选攻击性CD-1小鼠：首先，研究人员筛选出具有攻击性的CD-1小鼠作为社会挫败实验中的“攻击者”。筛选过程持续3天，确保这些小鼠在180秒内表现出攻击行为，且攻击潜伏期小于60秒。

2. 慢性社会挫败实验：C57BL/6J小鼠作为“受挫者”被反复暴露于攻击性CD-1小鼠的社交挫败中。每天进行5-10分钟的挫败实验，持续10天。挫败后，受挫者被转移到与攻击者共享的笼子中，通过透明的穿孔隔板进行心理压力持续暴露。

3. 社交回避测试：在挫败实验结束后，研究人员通过自动化视频追踪系统测试受挫小鼠的社交回避行为。测试分为两个阶段：目标CD-1小鼠在场和不在场的情况下，记录小鼠在互动区域和角落区域的时间。

主要结果

研究结果显示，社会挫败压力能够诱导C57BL/6J小鼠产生明显的抑郁样行为，包括社交回避、焦虑和体重变化。大约三分之一的受挫小鼠表现出“抗挫性”（resilient），即未发展出社交回避行为，而其余小鼠则表现出“易感性”（susceptible），即表现出显著的抑郁样症状。此外，易感性小鼠的代谢紊乱与食欲素（orexin）、胃饥饿素（ghrelin）和脂质调节的改变有关。

结论

该研究提供了一个标准化的社会挫败压力模型，能够有效模拟人类的抑郁和焦虑症状。该模型具有较高的病因效度、表面效度、区分效度和预测效度，能够用于研究抑郁症的分子机制和开发新型抗抑郁药物。特别是，该模型对慢性抗抑郁治疗有反应，而对急性治疗无反应，这与人类患者的反应模式一致。

研究亮点

1. 高吞吐量和可重复性：通过自动化社交回避测试，该模型能够同时处理60-80只小鼠，显著提高了实验的吞吐量和数据的可重复性。
2. 个体差异的研究：该模型能够区分易感性和抗挫性小鼠，为研究抑郁症的个体差异提供了有力工具。
3. 分子机制的探索：通过该模型，研究人员发现了与抑郁症相关的分子机制，如染色质重塑和突触重组，为开发新型抗抑郁药物提供了新的靶点。

意义与价值

该研究为抑郁症的基础研究和药物开发提供了一个高度标准化和可重复的动物模型。通过该模型，研究人员能够更深入地理解抑郁症的分子机制，并为开发更有效的抗抑郁药物提供了新的思路。此外，该模型的灵活性和可扩展性使其能够与其他新兴技术（如光遗传学和基因编辑）结合，进一步推动抑郁症研究的进展。