学术报告：迈向性别包容的临床前研究——范式转变与经验教训
作者与发表信息
本文作者Natasha A. Karp来自英国剑桥阿斯利康（AstraZeneca）研发部门的数据科学与定量生物学团队，于2025年4月22日发表在《Communications Biology》（Nature旗下期刊）。文章题为《Navigating the paradigm shift of sex-inclusive preclinical research and lessons learnt》，聚焦临床前研究中长期存在的性别偏见问题，系统探讨了向性别包容研究范式转变的必要性、实践挑战及解决方案。
主题与背景
科学领域长期存在单一性别（通常为雄性）研究结果被泛化的文化惯性，这种性别偏见导致研究结论的普适性受限，并引发转化医学与结果可重复性危机。尽管近30年来学术界不断呼吁改革，且资助机构（如美国NIH、英国MRC）陆续出台政策要求性别包容设计，但实际进展缓慢。本文旨在梳理当前性别包容研究的实践困境、方法论改进及未来方向，为研究者提供系统性指导。
主要观点与论据
1. 语言使用的精确性与文化影响
科学语言中“性别（sex）”与“社会性别（gender）”的混用问题亟待纠正。作者指出：
- 术语定义：Sex指基于生理特征（如染色体、激素）的分类，而gender是人类特有的社会建构概念。动物实验仅能研究sex相关变异，但现有文献常错误使用gender。
- 二元论局限：传统“两性”表述忽视非二元性别（如雌雄同体物种占5-6%），需通过报告具体区分性别的变量（如激素水平、性器官形态）提升可重复性。
- 文化偏见：如“性别二态性（sexual dimorphism）”等术语可能强化两性“本质差异”的刻板印象，而实际数据分布常存在重叠。
支持证据：
- 引用Karp等2017年研究（Nat Commun）显示，60%的连续变量存在基线性别差异，但差异程度常被夸大。
- Pape等（2024, Cell）提出“性别情境主义（sex contextualism）”，主张通过可测量的生物学变量替代笼统的性别分类。
2. 实验设计的范式转变
核心原则：根据SAGER指南（2016），若研究对象存在性别分化可能，默认应采用包容性设计，除非有明确排除理由。具体挑战包括：
- 细胞实验：原代细胞系需标注性别来源，但永生化细胞系因Y染色体丢失或微生物污染面临鉴定困难。Holland等建议明确报告无法确定性别的情况。
- 复杂模型：如CRISPR筛选实验中，需确保移植细胞与宿主动物性别一致，且每组需至少3个独立来源的细胞系以区分性别效应与个体变异。
- 平衡设计：多数情况需均衡样本量，但疾病性别分布极端偏态时（如某性别发病率0.1%），需权衡成本效益。
支持数据：
- Phillips等（2023, PLOS Biol）通过统计模拟证明，性别包容设计无需默认增加总样本量。
- Drobniak等（2024, PLOS Biol）指出，若结局指标变异度依赖性别，则需非平衡设计。
3. 统计分析的常见误区与改进
当前性别包容研究的统计分析存在广泛错误，例如：
- 错误做法：
- 数据合并分析（pooling）掩盖性别变异；
- 分性别独立检验导致统计效能损失；
- 通过“显著性差异”误判性别特异性效应（DIS-S错误）。
- 正确策略：
- 采用因子分析（如双向ANOVA），同时评估主效应与交互作用；
- 即使交互作用未达显著性，仍需报告性别分层效应量及置信区间。
案例支持：
- Garcia-Sifuentes等（2021, eLife）发现错误分析会高估性别差异的阳性率；
- Rich-Edwards和Maney（2023, eLife）提出“4C框架”（考虑、收集、表征、沟通），分层指导探索性与验证性分析。
4. 结果解读与可视化革新
- 生物学意义优先：统计显著性（如交互作用p值）需结合效应量评估。例如，治疗效应可能因基线性别差异导致相同生物学终点（如疾病状态），但效应量不同。
- 可视化改进：避免柱状图简化呈现，推荐展示边际均值与95%置信区间，如图3所示，平行线未必代表无生物学差异。
5. 计算建模与未来方向
- 模型开发：Burrowes等（2023）指出，全身生理模型需整合性别差异的生物学机制。
- 本体论（Ontologies）演进：现有哺乳动物表型本体论需扩展以捕获性别与效应的动态关系。
- 人工智能应用：大型语言模型依赖输入数据质量，需提升性别包容研究的报告规范性。
意义与价值
本文的价值体现在：
1. 方法论整合：首次系统提出从实验设计到数据呈现的全流程性别包容实践框架；
2. 文化变革：挑战了“单一性别简化研究”的传统伦理假设，揭示其源于历史认知局限而非科学必要性；
3. 跨学科影响：为精准医学、可重复性研究及AI驱动科学提供基础支持。
亮点
- 提出“性别包容研究框架（SIRF）”，通过12个问题评估研究方案的包容性风险；
- 强调语言精确性对科学认知的塑造作用，如避免“性别特异性（sex-specific）”等误导性表述；
- 呼吁超越二元分类，探索连续变量表征性别相关变异（如激素水平梯度）。
结语
本文标志着性别包容研究从边缘议题迈向主流实践的关键转折。通过方法论革新与文化反思，作者为构建更具代表性、可重复性的科学体系提供了路线图，其影响将贯穿基础研究至临床转化全链条。