这篇文档属于类型b，是一篇发表在*Nature Reviews Drug Discovery*上的perspective文章，由德国波恩大学医院皮肤科与过敏科的Thomas Bieber教授牵头撰写，合作机构包括瑞士Davos的Christine Kühne过敏研究与教育中心及Davos生物科学公司。文章于2023年8月发表，题为《炎症性皮肤病（inflammatory skin disorders）的疾病修饰（disease modification）：机遇与挑战》，聚焦特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）和寻常型银屑病（psoriasis vulgaris, Pso）两种慢性炎症性皮肤病的治疗策略革新。

核心观点与论据

1. 疾病修饰（disease modification）的定义与必要性

文章提出，传统治疗以缓解症状为目标，而疾病修饰旨在通过干预病理机制实现长期无治疗缓解（therapy-free remission），并可能影响相关共病（comorbidities）。作者对比了神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）与皮肤病的差异：前者需阻止不可逆组织损伤，而AD和Pso的炎症可完全消退。为此，作者区分了三种疾病修饰药物类型：
- 疾病修饰性特应性皮炎药物（DMADD）：持久改变AD自然病程
- 疾病修饰性特应性进程药物：预防或延缓共病（如食物过敏、哮喘）
- 疾病修饰性银屑病药物：阻断银屑病关节炎（PsA）等共病发展

论据支持：
- 临床研究显示，早期使用IL-4Rα抑制剂dupilumab可减少新发过敏（Meta分析数据）
- 银屑病生物制剂（如IL-23/IL-17抑制剂）在停药后仍能维持长期缓解（STEPIN试验数据）

2. 慢性皮肤炎症的系统性溢出效应（spillover effect）

作者提出两种假说解释皮肤炎症与共病的关系：
- 系统性起源假说：炎症驱动因子源于皮肤外，需全身治疗
- 皮肤溢出假说：局部炎症通过介质扩散（如IL-33、TSLP）引发共病

论据支持：
- AD患者非皮损区存在亚临床炎症（基因表达谱证实）
- 银屑病严重程度与心血管风险正相关（流行病学研究）
- 重度AD儿童70%发展为哮喘，而轻度仅20%（队列研究数据）

3. 疾病修饰的窗口机会（windows of opportunity）与靶点策略

作者按疾病阶段提出干预策略：
- AD的免疫进程分阶段：
1. 无症状期（Stage 0）：修复皮肤屏障（如微生物移植、润肤剂）
2. 先天免疫激活期（Stage 1）：靶向警报素（alarmins，如TSLP单抗tezepelumab）
3. 适应性免疫扩展期（Stage 2）：阻断OX40/OX40L通路或调节性T细胞（Treg）

• Pso的关键靶点：
  
  • IL-23/IL-17轴（如guselkumab）
    
  • 组织驻留记忆T细胞（TRM，通过CD49a抑制剂）
    

论据支持：
- 早期使用tapinarof（芳香烃受体激动剂）可减少TRM残留
- 新生儿期益生菌干预降低AD发病率（但近期数据存在争议）

4. 生物标志物与临床试验设计挑战

作者强调需开发疾病活动指数（如ADDAI、PDAI），整合：
- 临床评分（EASI、PASI）
- 亚临床炎症标志物（如AD的胸腺活化调节趋化因子TARC）
- 患者报告结局

论据支持：
- 非侵入性胶带剥离（tape-stripping）可检测表皮屏障基因（如丝聚蛋白FLG突变）
- 银屑病关节炎的超声早期诊断工具（如GRAPPA问卷）

5. 监管与开发框架

文章指出当前缺乏皮肤病疾病修饰的监管定义，建议：
- 结合真实世界数据（如注册研究）验证长期疗效
- 区分症状控制与疾病修饰的标签声明

论据支持：
- 欧盟EMA对阿尔茨海默病修饰药物的指南参考
- 银屑病KNOCKOUT试验（评估TRM清除与复发关系）

学术价值与实践意义

本文系统梳理了AD和Pso疾病修饰的理论基础与实施路径，其核心贡献在于：
1. 概念创新：首次明确皮肤病领域疾病修饰的定义框架，区分皮肤病变与共病干预目标。
2. 转化医学：提出阶段特异性靶点策略（如AD的TSLP vs. IL-13），指导精准药物开发。
3. 方法学革新：倡导非侵入性生物标志物和复合终点指标，为临床试验设计提供新范式。

该文对制药企业、临床医生和监管机构具有直接指导意义，尤其为针对儿童早期AD的预防性疗法开发奠定了理论基石。