本研究报告为一项发表于《自然·通讯》的单篇原创性研究成果。以下为针对该研究的详细学术报告。

第一， 作者、机构与发表情况

本研究由瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院的Åsa Tivesten教授领导的国际团队完成，第一作者为Elin Svedlund Eriksson。参与机构还包括挪威奥斯陆大学医院、卡罗林斯卡医学院等众多欧洲知名研究机构。这项研究于2025年1月正式发表在学术期刊《自然·通讯》，文章在线标识符为https://doi.org/10.1038/s41467-025-56217-x。

第二， 学术背景与研究目的

本研究属于心血管疾病与免疫学、内分泌学交叉领域。急性心肌梗死（MI）后的炎症反应是决定梗死面积和后续临床预后的关键因素，其中，中性粒细胞在损伤早期扮演了重要角色。临床和临床前研究均观察到，男性心肌梗死患者的梗死面积和短期死亡率往往高于女性，这种性别差异的具体机制一直未明。鉴于男性体内睾酮水平远高于女性，研究团队推测睾酮介导的效应可能在其中起作用。此前已有研究表明，手术去势（切除睾丸）导致的睾酮缺乏可以保护雄性啮齿动物免受心肌梗死后损伤，而给雌性小鼠补充睾酮则会增加其心梗后死亡率。

基于此背景，本研究旨在探究睾酮是否以及如何通过影响中性粒细胞反应，导致心肌梗死损伤的性别差异。具体目标包括：1）在动物模型中验证心肌梗死后中性粒细胞增多症是否存在性别差异，并明确睾酮的作用；2）揭示睾酮影响中性粒细胞增多的细胞和分子机制；3）在人类临床试验数据中，验证男性心肌梗死患者是否表现出更显著的中性粒细胞增多，以及抗炎治疗的效果是否存在性别差异。

第三， 详细研究流程

本研究是一个结合了动物模型机制探索和人类临床试验数据分析的综合性研究，流程严谨且多层递进。

流程一：动物模型基础验证 研究首先在C57BL/6J背景的小鼠中建立了心肌缺血-再灌注（45分钟缺血，24小时再灌注）和永久性结扎冠状动脉两种模型。研究对象包括雄性和雌性小鼠。通过流式细胞术检测血液中性粒细胞计数，通过心脏磁共振成像和病理染色（TTC染色）评估梗死面积和危险区域面积。结果证实了雄性小鼠在心肌梗死后24小时血液中性粒细胞计数和梗死面积均显著高于雌性小鼠，为后续研究奠定了基础。同时，研究使用高灵敏度质谱法确认了雄性小鼠血清睾酮水平约为雌性的15倍，且心肌梗死手术本身不影响其睾酮水平。

流程二：睾酮功能验证——手术去势模型 为了直接验证睾酮的作用，研究人员对雄性小鼠进行了手术去势（Orchiectomy, ORX）或假手术。这些小鼠随后接受心肌梗死手术。实验发现，去势使雄性小鼠的睾酮水平下降91%，其心肌梗死后血液中性粒细胞计数降至与雌性小鼠相当的水平，同时梗死面积显著缩小。在永久性结扎模型中，去势还减少了心脏左心室中的中性粒细胞浸润，显著提高了小鼠在心梗后3周内的存活率（主要因心脏破裂率降低），并减轻了心脏舒张末期的扩大（一种不良重构指标）。逆向实验进一步证实：给去势的雄性小鼠补充生理剂量的睾酮，可使其心肌梗死后血浆中的中性粒细胞释放酶（髓过氧化物酶，MPO）和心肌损伤标志物（肌钙蛋白I）水平升高。这一系列实验确立了睾酮在加剧心肌梗死后中性粒细胞增多和心脏损伤中的因果关系。

流程三：机制探索——靶向骨髓基质细胞的雄激素受体敲除 为了阐明睾酮作用的细胞机制，研究进入核心机制探索阶段。研究人员构建了一种特异性在骨髓基质细胞中敲除雄激素受体（AR）的小鼠模型（O-ARKO mice）。该模型利用Osterix（Osx）启动子驱动的Cre重组酶，特异性靶向骨髓中的骨粗细胞和基质细胞，并与AR基因条件性敲除小鼠交配获得。通过DNA重组效率分析，确认该模型在股骨骨干（富含骨髓）中AR基因敲除效率约为50%，而在脾脏和心脏中未检测到有效敲除，证明了其组织特异性。

使用O-ARKO雄性小鼠及其对照进行心肌梗死实验，结果惊人地复制了去势实验的效果：与对照组相比，O-ARKO小鼠在心肌梗死后血液中性粒细胞计数更低，梗死面积更小，心脏中性粒细胞浸润减少，生存率大幅提高，心脏破裂被完全阻止，心脏扩大也得到缓解。这直接证明，睾酮通过作用于骨髓基质细胞中的AR来加剧中性粒细胞反应和心肌损伤。

流程四：分子机制深入——CXCL12通路 接下来，研究深入探索AR在骨髓基质细胞中调控中性粒细胞释放的功能性分子机制。首先，他们给小鼠注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF，一种强效的骨髓中性粒细胞动员剂），发现无论是去势小鼠还是O-ARKO小鼠，其G-CSF诱导的中性粒细胞增多程度均低于各自对照组，表明AR信号影响了细胞因子介导的中性粒细胞释放过程。

研究的焦点随后集中在CXCL12（基质细胞衍生因子-1）上。这是一种由骨髓基质细胞产生的重要白细胞滞留因子，其水平下降与急性心肌梗死时中性粒细胞从骨髓释放有关。实验发现：1）在O-ARKO小鼠和去势小鼠的非造血骨髓细胞中，CXCL12的mRNA水平几乎是对照组的两倍；2）在从Osx-Cre报告小鼠中分选出的基质细胞里，CXCL12 RNA在靶向细胞中的表达量是非靶向细胞的7倍；3）利用已发表的小鼠基质细胞单细胞RNA测序数据集分析，证实AR和CXCL12在间充质干细胞/基质细胞和成骨谱系细胞簇中共表达；4）在体外培养的雄性小鼠骨髓基质细胞中加入AR激动剂二氢睾酮（DHT），可下调CXCL12的mRNA表达及其培养基中的蛋白水平。这些结果从多个层面证实，雄激素/AR信号通路直接下调骨髓基质细胞中CXCL12的表达，从而可能降低骨髓对中性粒细胞的滞留能力。

流程五：临床相关性验证——ASSALL-MI试验数据分析 为使基础研究发现具有临床意义，研究团队对一项名为ASSALL-MI的随机对照临床试验数据进行了事后分析。该试验中，首次发生ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的患者在再灌注前随机接受单剂白细胞介素-6受体抑制剂托珠单抗（Tocilizumab）或安慰剂。研究分层分析了其中167名男性和32名女性的数据。

分析显示：在安慰剂组，男性患者再灌注后24小时和3-7天的血液中性粒细胞计数显著高于女性。托珠单抗治疗显著降低了所有患者的早期中性粒细胞计数，但其效果在男性中更为显著，使得治疗后两性的中性粒细胞水平趋于一致，存在显著的性别与治疗交互作用。重要的是，心脏磁共振成像显示，在安慰剂组，男性患者的梗死面积（校正左心室质量后）大于女性；而托珠单抗仅在男性中显著减小了早期（3-7天）和晚期（6个月）的梗死面积，同样存在显著的性别与治疗交互作用。这直接将动物实验的机制发现与人类疾病的临床表现和治疗反应联系起来。

第四， 主要研究结果

1. 确立性别差异与睾酮的因果作用： 在动物模型中，首次系统证实了雄性小鼠心肌梗死后中性粒细胞增多和心脏损伤更为严重。通过手术去势和睾酮补充实验，直接证明了高水平的睾酮是导致这种雄性劣势的原因，它能恶化中性粒细胞反应、心脏损伤、死亡率和不良重构。

2. 定位关键作用细胞： 通过创新的O-ARKO小鼠模型，首次将睾酮的有害作用精准定位到骨髓基质细胞。O-ARKO小鼠表型与去势小鼠高度一致，这一关键结果排除了睾酮通过其他组织（如心肌本身）间接作用的可能性，确立了骨髓基质细胞中的AR信号是连接睾酮与中性粒细胞增多的核心环节。

3. 阐明核心分子机制： 研究揭示了AR信号通过下调骨髓基质细胞中关键滞留因子CXCL12的表达来发挥作用。这一机制得到了多层次证据的支持：从基因敲除和去势动物体内CXCL12 mRNA水平升高，到单细胞测序显示的共定位，再到体外激动剂实验的直接抑制效果。这解释了为何在雄激素存在下，骨髓更容易在G-CSF等刺激下释放中性粒细胞。

4. 证实临床相关性及治疗意义： 对ASSALL-MI试验的分析提供了至关重要的转化医学证据。它证实了在人类急性心肌梗死患者中，同样存在男性中性粒细胞增多更显著、梗死面积更大的现象。更重要的是，它揭示了抗炎治疗（IL-6受体抑制）的效果存在性别二态性，对男性的益处更为明显。这为“中性粒细胞反应是性别差异和睾酮作用的关键下游环节”这一假说提供了强有力的临床支持。

这些结果环环相扣，逻辑链条清晰：从现象（性别差异）到原因（睾酮），从作用部位（骨髓基质细胞）到分子机制（AR-CXCL12轴），最后在临床数据中验证了该机制的可能后果及治疗启示。

第五， 结论与价值

本研究得出核心结论：睾酮通过作用于骨髓基质细胞中的雄激素受体，下调CXCL12的表达，从而加剧急性心肌梗死时中性粒细胞从骨髓的释放；这导致男性/雄性出现更显著的中性粒细胞增多和更严重的心肌损伤。

其科学价值在于：1）机制创新：首次揭示了性激素通过调控骨髓微环境影响急性心血管炎症和损伤的全新机制，为理解心血管疾病的性别差异开辟了新视角。2）桥梁作用：成功地将内分泌系统（睾酮）、免疫系统（中性粒细胞）和心血管系统（心肌损伤）在急性心梗的病理生理过程中联系起来。3）临床指导价值：研究明确指出，在开发和应用针对心肌梗死的抗炎策略时，必须考虑性别因素。它提示，针对IL-6等通路或直接针对雄激素/AR-CXCL12轴的治疗，可能对男性患者特别有效。4）公共卫生意义：研究结果对正在接受雄激素调节药物治疗（如前列腺癌的雄激素剥夺疗法、跨性别男性的激素治疗）的大量患者群体的心血管风险评估具有潜在启示。

第六， 研究亮点

1. 研究范式的完整性： 本研究完美结合了从动物模型到临床试验的转化研究思路，机制探索深入（从整体、细胞到分子），临床验证有力，构成了一个非常完整且说服力强的研究故事。
2. 技术模型的创新性： 采用组织特异性基因敲除小鼠模型（O-ARKO），精准地将睾酮的作用定位到骨髓基质细胞，是阐明细胞特异性机制的关键技术亮点。
3. 发现的重要性与新颖性： 发现了连接睾酮与中性粒细胞增多的全新细胞通路（骨髓基质细胞AR-CXCL12轴），这一发现之前未被报道，是领域内的知识增量。
4. 临床意义的直接性： 通过对现有临床试验数据的深入挖掘，不仅验证了基础研究的发现，更直接提出了“精准抗炎”的重要临床观点，即治疗策略可能需要因性别而异，具有 immediate 的启示作用。
5. 多学科交叉深度： 研究深度融合了心血管生物学、免疫学、内分泌学和骨骼生物学，展现了复杂的系统性生理过程。

第七， 其他有价值的讨论

论文的讨论部分还就一些复杂问题进行了深入探讨，增加了研究的深度：1）指出了关于雄激素心血管作用的现有文献存在矛盾（有些研究显示低睾酮增加风险），并提出本研究发现可能解释了特定情境（急性炎症期）下的睾酮有害作用，与其他情境（如慢性代谢、动脉粥样硬化）下的作用可能不同。2）探讨了除中性粒细胞外，雄激素是否影响其他血细胞（如红细胞、血小板），但本研究在O-ARKO模型中未发现主要改变，进一步突出了其对中性粒细胞“释放”而非“生成”的特异性调控。3）坦率讨论了本研究的局限性，如未研究老年小鼠、雌性内源性雄激素的作用、临床试验中女性样本量较小、分析属于事后探索性等，为未来研究指明了方向。这些讨论体现了研究的严谨性和客观性。