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《Biology of Sex Differences》期刊最新研究揭示人脑性别偏见的遗传基础与进化特征

第一作者及单位
本研究由南方医科大学基础医学院生物信息学系的Sha He和Xuecong Zhang作为共同第一作者完成，通讯作者为Hao Zhu教授（邮箱：zhuhao@smu.edu.cn）。研究成果于2024年发表在期刊《Biology of Sex Differences》（2024年第15卷第86期），文章标题为《Human-specific protein-coding and lncRNA genes cast sex-biased genes in the brain and their relationships with brain diseases》。

学术背景

研究领域与动机
性别差异（Sex Bias）在动物中普遍存在，但人脑作为最复杂的器官，其性别差异的遗传机制尚不明确。既往研究表明，性别偏见基因（Sex-Biased Genes）在皮质和成年期表达显著，但缺乏对全脑多区域、多发育阶段的系统性分析。此外，长链非编码RNA（lncRNA）作为物种特异性调控因子，可能驱动性别偏见的快速进化，但其作用机制未被充分探索。

关键科学问题
本研究旨在解决三个核心问题：
1. lncRNA如何通过转录调控影响人脑性别偏见？
2. 这种偏见在多大程度上是人类特有的？
3. 性别偏见是否与脑疾病（如精神分裂症、自闭症谱系障碍）的易感性相关？

研究流程与方法

1. 数据收集与样本信息
- 人类样本：从PsychENCODE数据库获取510例人脑样本，覆盖胎儿期、儿童期、青少年期和成年期4个发育阶段及16个脑区（如新皮质、海马、杏仁核等）。
- 猕猴样本：从GEO数据库（GSE128537）获取176例猕猴脑样本，对应人类青少年和成年期，覆盖14个同源脑区。
- 疾病数据：整合精神分裂症（SCZ）、自闭症谱系障碍（ASD）、低级别胶质瘤（LGG）和胶质母细胞瘤（GBM）患者的RNA-seq数据，并与健康对照比较。

2. 性别偏见基因鉴定
采用线性混合模型（Linear Mixed Model, LMM）控制混杂因素（如年龄、脑区、采样地点），通过以下四类模型识别性别偏见基因：
- 时空特异性基因：基于局部错误符号率（Local False Sign Rate, LFSR < 0.001）和表达差异倍数（|log2FC| > 1.0），共鉴定7647个基因。
- 时期/区域特异性基因：分别以发育时期或脑区为固定效应，鉴定差异表达基因。
- 保守性基因：跨时期和脑区分析一致性表达的性别偏见基因（如XIST）。

3. 功能与调控分析
- 功能富集：通过GSEA分析发现性别偏见基因显著富集于“神经发生（Neurogenesis）”和“免疫反应（Immune Response）”通路。
- 激素调控：使用CellOracle软件扫描雄激素受体（AR）和雌激素受体（ER）的结合位点，证实其优先靶向性别偏见基因（Fisher检验p = 0.00036）。
- lncRNA调控：结合GENIE3和LongTarget算法预测lncRNA的DNA结合位点，发现人类特异性lncRNA（如RP11-561I11.3）通过调控免疫相关基因（如TREM2、CX3CR1）驱动性别差异。

4. 跨物种比较
- 基因保守性：通过BioMart获取人与猕猴的22,887个直系同源蛋白编码基因，但lncRNA同源性极低（仅1821个）。
- 功能分化：人类特异性基因（如185个“one2zero”基因）富集于免疫通路，而猕猴中未发现类似模式。

5. 脑疾病关联分析
- 性别特异性差异基因（DEGs）：在SCZ和ASD患者中，性别特异性DEGs数量显著多于脑肿瘤（GBM/LGG）。
- 保守性差异：蛋白编码DEGs在物种间保守，而lncRNA DEGs多为人类特有（如P2RY12在男性GBM中特异性表达）。

主要结果

1. lncRNA的物种特异性调控

   • 87.5%的神经发生相关lncRNA和85.7%的免疫相关lncRNA为人类或猕猴特有，表明lncRNA是性别偏见快速进化的关键驱动力。
     
   • 人类特异性lncRNA（如RP11-720L2.3）通过靶向IL1B等基因影响神经发生与免疫平衡。
     

2. 免疫功能的性别偏见

   • 人类脑区中，性别偏见基因显著富集于免疫通路（如“补体激活”），而猕猴中仅富集于神经发生通路（Wilcoxon检验p < 0.01）。
     

3. 疾病关联机制

   • 性别偏见基因与脑疾病DEGs显著重叠（Fisher检验p < 0.05，OR > 1.2），例如海马区性别偏见基因在SCZ女性患者中异常表达。
     

结论与价值

科学意义
1. 首次揭示人类特异性lncRNA通过调控免疫相关基因塑造人脑性别偏见，为理解脑进化提供新视角。
2. 提出“转录组水平的选择权衡”假说，解释性别偏见基因在疾病易感性中的双重作用。

应用价值
1. 为开发性别特异性脑疾病治疗靶点（如人类特异性lncRNA）提供依据。
2. 提示动物模型需谨慎评估物种间lncRNA调控差异。

研究亮点

1. 方法创新：整合LMM模型与LFSR统计量，提高多因素混杂下的基因鉴定精度。
   
2. 发现突破：揭示免疫通路性别偏见的人类特异性，挑战传统保守性认知。
   
3. 跨学科整合：结合表观调控（lncRNA）、进化生物学（物种比较）和神经医学（疾病关联）。
   

其他重要内容

• 数据公开性：所有分析代码与流程公开，符合Creative Commons Attribution 4.0国际许可。
  
• 局限性：胎儿期细胞异质性可能影响结果，需单细胞测序进一步验证。
  

（注：专业术语首次出现时标注英文，如“性别偏见基因（Sex-Biased Genes）”）