本报告基于丁召召与吕强发表于《中华烧伤与创面修复杂志》（chin j burns wounds）2022年10月第38卷第10期的综述文章，题为《丝素蛋白生物材料在创面修复中的应用研究进展》。通信作者吕强来自苏州大学现代丝绸国家工程实验室与苏州纳米科技协同创新中心。该文系统阐述了丝素蛋白作为一种天然生物材料，在皮肤创面修复领域的应用现状、作用机制及未来前景。
一、 研究背景与核心目标
创面修复是生物医学领域的核心挑战之一。皮肤作为人体抵御外界病原体的首要屏障，每年有数百万人因机械创伤、烧伤、慢性疾病及外科手术等导致皮肤损伤。理想的创面修复敷料需具备多种特性，包括良好生物相容性以避免炎症反应，适当的空间结构利于细胞生长和营养输送，与组织再生匹配的降解速率，以及良好的保湿和抵御微生物能力。因此，设计能够模拟天然细胞外基质（ecm）结构和生物学功能，并为调节细胞活性提供合适微环境的生物材料，是研究的首要目标。在此背景下，丝素蛋白（silk fibroin）作为一种源自家蚕蚕丝的天然纤维蛋白，凭借其生物相容性好、免疫原性低、降解和力学性能可调、成本低廉及易于制备等独特优势，成为了创面修复的理想基质材料。该综述旨在全面介绍丝素蛋白支架、水凝胶、膜、功能贴片和微针等多种形式的材料在创面敷料中的研究进展，并重点阐述其作用机制和应用前景。
二、 丝素蛋白的来源、特性及促愈机制
目前生物医学应用的丝素蛋白主要从家蚕蚕丝中提取，其疏水结构域中甘氨酸和丙氨酸含量超过总氨基酸的50%，这赋予了它高结晶度和优异的力学特征。与其他材料相比，丝素蛋白具有独特的超细纤维结构、出色的机械强度、韧性和可塑性。基于这些物理化学特征，丝素蛋白可被构建成多种形态以满足不同创面修复需求。
大量研究证实了丝素蛋白主动诱导创面愈合的性能。其机制主要包括：首先，丝素蛋白材料具备与天然皮肤ecm相似的纳米纤维结构，并能诱导胶原蛋白合成。皮肤损伤后，丝素蛋白能招募炎症细胞至创面，抑制白介素-1α（il-1α）和白介素-6（il-6）等炎症细胞因子的表达，同时调控角质形成细胞（kc）和成纤维细胞（fb）的增殖与迁移，进而增强胶原基质沉积，促进组织再生。一项关键研究发现，丝素蛋白通过激活经典核因子κB（nf-κb）信号通路，调控小鼠胚胎成纤维细胞（nih3t3）中细胞周期蛋白d1（cyclin d1）、波形蛋白（vimentin）、纤维连接蛋白（fibronectin）和血管内皮生长因子（vegf）的表达，从而促进创面愈合。这些蛋白在多种创面修复过程中均发挥关键作用，由此推断，丝素蛋白是适用于不同类型创面修复的有效基质。
三、 不同形态丝素蛋白生物材料的应用详解
1. 丝素蛋白支架创面敷料
丝素蛋白支架通常利用致孔剂、冷冻干燥、电场诱导和电纺丝等技术制备，可作为细胞、生长因子和药物的载体。其核心优势在于通过微/纳米纤维结构调控细胞行为。研究表明，细胞在感知材料的微/纳米纤维信号后，黏附和增殖能力增强，并通过“接触引导”机制定向迁移。例如，利用两步冷冻干燥法构建的、在孔内形成仿ecm纤维网状结构的新型丝素蛋白支架，能显著促进人真皮fb和人脐静脉血管内皮细胞的生长。在大鼠全层皮肤缺损模型中，该支架能有效促进真皮新生和胶原基质形成。此外，将电场诱导与冷冻干燥结合制备的各向异性丝素蛋白纳米纤维取向支架，能引导细胞定向生长，加速创面血管化，从而加快伤口愈合。然而，单一丝素蛋白支架力学性能较差，因此常将其与其他材料复合。例如，通过电纺丝技术将天然抗氧化剂葫芦巴与丝素蛋白混合，制备的抗氧化支架不仅提高了热稳定性和力学性能，还能有效清除活性氧自由基，保护小鼠胚胎fb免受氧化损伤，并刺激其分泌胶原蛋白和糖胺聚糖，促进创面愈合和组织重构。
2. 丝素蛋白水凝胶创面敷料
丝素蛋白水凝胶是通过温度、ph值、离子或交联剂等方法诱导丝素蛋白水溶液形成的高含水量三维网络材料，能维持创面湿润环境，加速修复。研究者通过温度孵育诱导丝素蛋白自组装形成纳米纤维水凝胶，作为基质和活性成分载体。例如，装载小分子药物去铁胺的复合水凝胶，能显著改善血管化水平，在健康大鼠和糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面中均表现出良好的促血管网络再生能力，加速愈合。对于植入后活性难以持久的干细胞，研究团队受“微粒皮”策略启发，制备了负载大鼠骨髓间充质干细胞的取向丝素蛋白纳米纤维颗粒，并均匀分散于可注射水凝胶中。将此复合凝胶体系注射至大鼠创面后，干细胞存活时间长达1周以上，通过主动分泌多种活性因子，促进组织修复和毛囊再生，实现基本无瘢痕愈合。此外，为维持富血小板血浆（prp）中生物活性分子的功效，研究者利用壳聚糖、丝素蛋白和prp通过席夫碱反应制备了可注射自愈合水凝胶，该凝胶耐酶解、能持续释放活性成分，适用于2型糖尿病大鼠创面修复，能增强间充质干细胞趋化性并诱导神经和血管生成。
3. 丝素蛋白膜创面敷料
丝素蛋白膜通过自然或干燥工艺形成，具有良好的力学性能、生物相容性及促进再上皮化和皮肤再生的能力。一项研究采用绿色化学方法制备出具有优良透光、保湿、防水防尘及渗液吸收性能的丝素蛋白膜。兔全层皮肤缺损模型证明，其相比商业化敷料能显著缩短愈合时间，效果更优。随后在猪模型上的研究进一步证实了其长期安全性和有效性。最终，通过随机单盲平行对照临床试验，该丝素蛋白膜被评估为可显著提高供皮区创面愈合速度。目前，该材料已成功转化为丝素蛋白ⅲ类医疗器械产品，应用于临床皮肤创面修复。
4. 智能丝素蛋白创面敷料
智能敷料通过引入“指示剂”，实现对创面微环境关键指标的动态监测。慢性创面因感染风险大，存在约4至5摄氏度的梯度升温范围，监测温度可提示炎症水平。研究者将具有光学测温功能的纳米金刚石与丝素蛋白结合，通过电纺丝技术开发出金刚石/丝素蛋白膜多功能敷料，可帮助临床医师无创检测创面温度，追踪愈合进程。为解决丝素蛋白的绝缘性问题，研究者通过聚多巴胺功能修饰，并结合导电聚合物聚3,4-乙烯二氧噻吩，制备了一种导电丝素蛋白多功能贴片。在糖尿病小鼠创面研究中，该贴片不仅能主动传递电生理信号、高效清除活性氧以缓解炎症反应，还能下调基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达，减少组织过度水解，从而加速糖尿病慢性创面的愈合。
5. 丝素蛋白微针创面敷料
微针凭借其良好的渗透性和药物释放性，在创面给药中具有优势。研究者通过结合丝素蛋白微针结构、增强荧光信号的反蛋白石光子晶体结构、引导组织液的微流控通道和微电路，构建了一种高度集成的多功能微针敷料。该敷料兼具智能药物释放、生物化学传感和创面愈合过程实时监测能力。在机制探索上，研究证明丝素蛋白微针可通过抑制整合素-黏着斑激酶信号通路，下调tgf-β1、α平滑肌肌动蛋白、ⅰ型胶原蛋白和纤维连接蛋白的表达，为创面营造低应力微环境，从而减少瘢痕形成。这揭示了人真皮fb对微针力学刺激的响应机制，并阐明了其在兔耳增生性瘢痕模型中实现无瘢痕愈合的治疗策略。
四、 研究总结与未来展望
作为创面修复领域极具潜力的基质材料，丝素蛋白最大的优势在于其结构和性能上的高度可塑性，能够被设计制造成支架、水凝胶、膜、智能贴片及微针等多种形式，以满足从急性烧伤到糖尿病慢性溃疡等不同创面的修复需求。无论是通过物理结构引导细胞行为，还是作为载体实现药物、干细胞和活性因子的控释，抑或是整合电子器件实现“诊疗一体化”，丝素蛋白均展现出独特的优越性。然而，尽管多数研究已证实其通过促进细胞增殖、迁移和分化来增强组织再生，但其背后的精确分子信号调控网络仍不十分明晰。这篇综述的价值在于，它全面梳理了丝素蛋白创面修复材料的最新研究进展，系统阐明了不同形态材料的作用机制与应用场景，并明确指出了该领域当前面临的核心挑战与未来研究方向，即深度挖掘愈合的分子机制，以指导开发出性能更优越的新型丝素蛋白生物活性敷料，最终提升创面愈合的速度与质量。