氧化应激在神经退行性疾病中的作用：临床与动物研究综述

本文由Ewa Niedzielska、Irena Smaga、Maciej Gawlik等来自波兰雅盖隆大学（Jagiellonian University）药学院毒理学系的学者合作完成，发表于*Molecular Neurobiology*期刊2016年第53卷。这篇综述系统探讨了氧化应激（oxidative stress, OS）在三种主要神经退行性疾病——肌萎缩侧索硬化症（ALS）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）中的病理机制，并总结了相关临床与动物研究中的生物标志物及药物治疗策略。

核心观点与证据

1. 氧化应激是神经退行性疾病的共同病理机制

氧化应激由活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的过量产生与抗氧化防御系统失衡引发。文中指出，神经退行性疾病患者的中枢神经系统及外周组织中普遍存在氧化损伤标志物水平升高（如脂质过氧化产物MDA、蛋白质羰基化产物PC、DNA氧化产物8-OHdG）和抗氧化酶活性降低（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）。临床研究表明： - ALS患者的脑脊液（CSF）中4-羟基壬烯醛（HNE）和3-硝基酪氨酸（3-NT）水平显著升高（Smith et al. 2015）。 - PD患者的黑质（SN）区域谷胱甘肽（GSH）含量降低40%，且线粒体复合体I活性受损（Dexter et al. 1989）。 - AD患者的皮层和海马区蛋白质羰基化水平升高，与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积相关（Butterfield et al. 2001）。

2. 疾病特异性氧化损伤模式

• ALS：SOD1基因突变导致酶功能异常，引发铜/锌离子代谢紊乱，促进毒性蛋白聚集（Rosen et al. 1993）。动物模型（如SOD1 G93A小鼠）显示脊髓中自由基水平升高，伴随GSH耗竭（Vargas et al. 2008）。
• PD：黑质多巴胺神经元对氧化损伤敏感，6-OHDA和MPTP模型均显示脂质过氧化（LPO）和α- synuclein自由基形成（Kumar et al. 2015）。
• AD：Aβ通过激活NADPH氧化酶和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）促进过氧亚硝酸盐（ONOO⁻）生成，导致神经元DNA损伤（Praticò et al. 2001）。

3. 抗氧化治疗的临床挑战

尽管动物模型中抗氧化剂（如辅酶Q10、褪黑素）可延缓疾病进展，但临床试验结果多不理想： - ALS：依达拉奉（Edaravone）可降低CSF中3-NT水平，但生存期仅延长2-3个月（Abe et al. 2014）。 - PD：铁螯合剂去铁胺（Deferiprone）减少黑质铁沉积并改善运动功能（Devos et al. 2014），但维生素E在DATATOP研究中无效（Parkinson Study Group 1993）。 - AD：姜黄素和维生素E联合治疗未能显著改善认知功能（Sano et al. 2017）。

4. 新型检测技术的应用

• 电子自旋共振（ESR）和免疫自旋捕获技术（IST）可直接检测自由基，如在PD模型中证实α-synuclein自由基的存在（Kumar et al. 2015）。
• 正电子发射断层扫描（PET）显示ALS患者运动皮层氧化应激水平与疾病严重程度相关（Ikawa et al. 2015）。

学术价值与意义

1. 机制整合：系统阐明了氧化应激在三种疾病中的共性（如线粒体功能障碍）与特性（如ALS的SOD1突变、PD的α-synuclein聚集）。
2. 转化医学启示：提出需开发靶向特定ROS/RNS的药物（如ONOO⁻清除剂AEOL 10150），并优化生物标志物筛选策略。
3. 方法论贡献：强调多模态检测（如PET与ESR联用）对揭示疾病动态进程的重要性。

亮点总结

• 跨疾病比较：首次全面对比ALS、PD、AD的氧化应激特征。
• 临床-动物模型衔接：指出SOD1转基因小鼠与人类ALS患者在SOD活性变化上的矛盾，提示模型局限性。
• 治疗策略批判：揭示抗氧化剂临床试验失败可能与血脑屏障穿透性及干预时机相关。