本研究由Yi-Fang Tu、Chih-Hao Lin、Hsueh-Te Lee、Jing-Jou Yan、Chun-I Sze、Ya-Ping Chou、Chien-Jung Ho和Chao-Ching Huang等作者共同完成，研究团队来自台湾国立成功大学医院、国立阳明大学解剖与细胞生物学研究所、台北医学大学万芳医院等多个机构。该研究于2015年发表在《International Journal of Infectious Diseases》期刊上，题为“Elevated cerebrospinal fluid endothelin 1 associated with neurogenic pulmonary edema in children with enterovirus 71 encephalitis”。

研究背景

肠道病毒71型（Enterovirus 71, EV71）是引起手足口病的主要病原体之一，尤其在儿童中可能导致严重的神经系统并发症，如脑炎和神经源性肺水肿（Neurogenic Pulmonary Edema, NPE）。NPE是EV71感染后的一种致命并发症，其发病机制尚未完全阐明。内皮素1（Endothelin 1, ET-1）是一种强效的血管收缩剂，既往研究表明，通过鞘内注射ET-1可在大鼠中诱发肺水肿。因此，研究团队假设中枢神经系统中的ET-1可能与EV71感染儿童的NPE发生相关。

研究流程

研究分为以下几个步骤： 1. 患者分组与样本收集：研究回顾了1998年至2000年台湾南部EV71流行期间的16例EV71脑炎患儿，分为两组：EV71脑炎伴NPE组（6例）和EV71脑炎不伴NPE组（10例）。另设一组非EV71无菌性脑膜炎患儿作为对照组（9例）。所有患儿的脑脊液（CSF）样本均被收集并保存于-80°C冰箱中。 2. 病毒学检测：通过病毒分离和免疫荧光检测确认EV71感染。 3. ET-1浓度测定：使用化学发光免疫分析法（Quantiglo Human ET-1 Chemiluminescent Immunoassay）测定CSF中的ET-1浓度。 4. 免疫组化与双免疫荧光染色：对EV71伴NPE组中一名死亡患儿的脑干组织进行ET-1免疫组化染色，并与一名无脑干转移的神经母细胞瘤患儿的脑干组织进行对比。双免疫荧光染色用于检测ET-1在神经元、巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中的表达。 5. 数据分析：使用SPSS软件进行统计分析，比较各组间的ET-1水平差异，并通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）确定ET-1预测NPE的最佳截断值。

主要结果

1. CSF中ET-1水平：EV71伴NPE组的CSF中ET-1水平显著高于EV71不伴NPE组和非EV71无菌性脑膜炎组（p < 0.01）。ROC曲线分析显示，ET-1的最佳截断值为0.5 pg/ml，敏感性为83%，特异性为100%。
2. 脑干病变与ET-1表达：MRI显示EV71伴NPE患儿的脑干（尤其是延髓背侧）存在高信号病变。免疫组化染色显示，EV71伴NPE患儿的延髓中ET-1表达显著增加，且主要定位于少突胶质细胞（Oligodendrocytes）。
3. 临床病程与结局：所有EV71伴NPE患儿均出现呼吸衰竭，需要插管和呼吸支持，部分患儿还接受了多巴胺或多巴酚丁胺治疗。EV71伴NPE组中1例患儿死亡，3例患儿遗留肢体瘫痪，而EV71不伴NPE组和非EV71无菌性脑膜炎组患儿均无异常神经后遗症。

结论

研究表明，中枢神经系统中的ET-1可能在EV71感染儿童的NPE发生中起重要作用。EV71感染可能通过激活脑干中的少突胶质细胞产生ET-1，进而增强交感神经活性，导致肺水肿的发生。CSF中的ET-1水平可作为EV71感染患儿NPE的潜在生物标志物，并为未来的治疗提供新的靶点。

研究亮点

1. 重要发现：首次证明EV71感染伴NPE患儿的CSF中ET-1水平显著升高，且ET-1主要来源于少突胶质细胞。
2. 创新性：研究揭示了ET-1在EV71感染相关NPE中的潜在作用机制，为早期诊断和治疗提供了新的思路。
3. 临床意义：ET-1可能成为EV71感染患儿NPE的敏感生物标志物，并为开发ET-1拮抗剂作为治疗手段提供了理论依据。

研究价值

本研究不仅为EV71感染相关NPE的发病机制提供了新的见解，还为临床早期诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和药物靶点。未来研究可进一步验证ET-1在更大样本中的预测价值，并探索ET-1拮抗剂在NPE治疗中的应用前景。