Zhiwei Li等作者在学术期刊 brain stimulation 第18卷（2025年）发表了题为“Cross-species characterization of transcranial ultrasound propagation”的研究论文。该研究的主要作者来自燕山大学、新乡医学院、遵义医科大学、北京师范大学、琶洲实验室（广州）和华南理工大学。这项工作于2025年1月在线发表。
这项研究隶属于生物医学工程与神经调控的交叉学科领域。经颅超声刺激（TUS） 作为一种非侵入性神经调控技术，因其能够产生毫米级的深部脑区聚焦声场，在治疗神经系统疾病方面展现出巨大潜力。然而，超声在颅内传播时，颅骨会导致显著的声能衰减和声场畸变，这给TUS的精准实施带来了巨大挑战。此前的研究虽然探讨了颅骨对超声传播的影响，但缺乏系统性研究不同颅骨厚度对聚焦点位置、半高全宽 以及声强衰减的综合影响。因此，本研究旨在系统性地研究500 kHz聚焦超声波在不同厚度颅骨下的经颅声场特性，特别是颅骨厚度对焦点位置、焦点区域大小和声强的具体影响。
本研究采用了计算机模拟与跨物种实验相结合的研究路线。研究流程主要包含三个核心部分：有限元模拟、跨物种颅骨声场测量以及综合数据分析。
第一部分：有限元模拟（Simulation of TUS Propagation） 研究者使用商业有限元分析软件COMSOL Multiphysics v5.6构建了二维声场仿真模型。模型包含一个直径和曲率半径均为30 mm的碗状超声换能器，中心频率设定为广泛应用于动物和人类研究的500 kHz。模拟分为自由空间（无颅骨） 和经颅（有颅骨） 两种情况。为专门研究颅骨厚度的影响，研究者将颅骨建模为曲率半径80 mm的均匀层，并系统地改变其厚度（从0.5 mm到6 mm，步长0.5 mm）。模型中，换能器与颅骨的距离固定为5 mm。水（模拟脑组织环境）和人类颅骨的声学参数（密度、声速、吸收系数）均采用文献中的标准值。此外，为了排除颅骨曲率半径和密度变化可能带来的混杂影响，研究还额外模拟了不同曲率半径（10-120 mm）和不同密度（1600-2000 kg/m³）下的声场变化，每次只改变一个变量。模拟结果用于评估颅骨厚度对轴向/横向焦点位置偏移、轴向/横向焦点区域（以半高全宽FWHM表征）变化以及声强衰减的影响。
第二部分：跨物种实验测量（Measurement of Cross-species TUS Propagation） 实验部分旨在验证模拟结果并探究真实颅骨（非均匀、非理想模型）的影响。研究者测量了跨越多个物种的颅骨样本对500 kHz超声波传播的影响，包括：小鼠（C57BL/6）、大鼠（Sprague Dawley）、猪（约克夏）和人类颅骨。样本来源符合伦理规范。猪颅骨被切割成不同厚度（2, 3, 4, 5 mm）的薄片，以专门研究厚度效应；人类颅骨则选取了额骨、顶骨、枕骨和颞骨四个不同脑区对应的位置进行测量，其厚度通过CT扫描确定（范围5.23-8.08 mm）。所有颅骨样本在测试前均在脱气水中浸泡24小时以排除气泡干扰。 实验在一个充满脱气水的定制水槽中进行，以避免空化效应和气泡散射。使用JL-TUS-200系统驱动换能器产生500 kHz的脉冲超声波（脉冲重复频率1 kHz，脉冲串持续时间80 μs）。采用针状水听器在三维机械臂的控制下扫描声场，并由示波器记录电压信号，最终由计算机控制实现声场的自动化扫描与数据采集。对于尺寸较小的小鼠和大鼠颅骨，使用了锥形准直器以确保所有超声能量均穿过目标颅骨区域。
第三部分：数据分析与综合讨论 研究对模拟和实验获得的数据进行了系统的量化分析。关键的分析指标包括：1) 焦点位置位移：定义为经颅条件下与自由空间条件下焦点位置在轴向、横向和垂直方向上的差值；2) 焦点区域变化：以经颅与自由空间的半高全宽差值来表征；3) 声强衰减率：计算经颅后焦点处声强相对于自由空间的损失百分比。研究者将模拟结果与不同物种的实验结果进行对比，详细讨论了颅骨厚度对上述各参数的影响规律及可能的内在物理机制。
研究取得了系统性的结果，清晰揭示了颅骨厚度对经颅超声传播的关键影响。
在模拟结果方面，以2.5 mm厚度颅骨为例，模拟显示颅骨导致焦点长度（轴向焦点位置）略有增加（从22.2 mm增至23.1 mm），轴向焦点区域（轴向FWHM）明显扩大（从15.63 mm增至18.01 mm），且声强发生显著衰减（从5.884 W/cm²降至2.266 W/cm²）。横向和垂直方向的焦点位置几乎未发生偏移，其焦点区域的变化也远小于轴向。系统性地改变颅骨厚度的模拟进一步揭示：焦点长度、轴向FWHM和声强衰减并非随厚度单调变化，而是在特定厚度（1.5, 3, 4.5, 6 mm）出现峰值，这些厚度恰好是500 kHz超声波在颅骨内波长（约3 mm）的半整数倍，这与声波的干涉效应有关。此外，模拟还发现颅骨曲率半径和密度在很大范围内的变化对焦点位置和区域的影响相对较小（例如曲率半径变化导致的焦点长度变化小于2 mm）。
在跨物种实验结果方面，数据与模拟结果既有吻合也有差异。首先，关于焦点位置：与模拟预测的焦点长度增加不同，绝大多数动物和人类颅骨实验结果显示颅骨导致了焦点长度的缩短。例如，小鼠（0.5 mm）、大鼠（1.0 mm）颅骨分别使焦点长度从23.2 mm缩短至21.5 mm和22.8 mm。人类颅骨中，除顶骨位置外，其他位置也均导致焦点缩短。然而，在横向和垂直方向，实验结果与模拟一致，焦点位移极小，所有物种和样本的位移最大值基本不超过0.9 mm（仅3 mm猪颅骨在垂直方向位移达1.9 mm）。这表明颅骨厚度对焦点在横向和垂直方向的位置影响微乎其微。
其次，关于焦点区域（FWHM）：模拟预测颅骨会导致轴向FWHM增加。实验结果则呈现多样性：大多数颅骨导致轴向FWHM轻微增加或减少，但5 mm厚猪颅骨和人类额骨（7.94 mm）却导致了轴向FWHM的显著减小（猪颅骨从19.45 mm减至11.52 mm）。研究者分析认为，当颅骨足够厚时，可能引起焦点长度的急剧缩短，以至于焦点区域的一部分甚至全部落入颅骨内部，从而在水介质中测得的“焦点区域”反而变小。这与在轴向仅能测量到一个-3 dB点（而非两个）的实验观察相符。无论如何，轴向FWHM的变化幅度远大于横向和垂直FWHM的变化。横向和垂直FWHM的变化确实很小，实验最大值不超过1.44 mm，与模拟预测的“影响很小”结论一致。
最后，关于声强衰减：模拟和实验均明确显示，声强衰减率随着颅骨厚度的增加而增加。实验数据非常显著：几乎所有颅骨的衰减率都超过50%（除2 mm猪颅骨外）。当颅骨厚度超过3 mm，衰减率可达80%以上。猪颅骨厚度超过3 mm时，衰减率高达89%。人类颅骨的衰减率全部超过80%，其中额骨、顶骨、枕骨和颞骨的平均衰减率分别为92.81%、82.02%、86.42%和80.60%。这一发现与既往研究结论一致，并提供了跨物种的系统性定量数据。
本研究通过严谨的模拟与实验，得出了明确且具有重要指导意义的结论：颅骨厚度对经颅聚焦超声的轴向焦点长度、轴向焦点区域大小以及声强有重大影响，但对焦点在横向和垂直方向的位置以及横向/垂直焦点区域的大小影响甚微。 具体而言，颅骨通常会导致焦点长度缩短和轴向焦点区域扩大（但在极厚颅骨下可能反常缩小），并引起严重的声强衰减（>80%）。基于这些发现，研究提出了两个重要观点：第一，在实际TUS应用中，必须重点考虑并补偿由颅骨引起的轴向声场变化，以避免刺激非目标脑区。第二，提高轴向空间分辨率是减少轴向焦点区域变化、提升TUS精准度的潜在有效方法，例如采用双交叉换能器系统或多通道相控阵系统。
这项研究的科学价值在于，它首次系统性地量化了颅骨厚度这一关键解剖学参数对TUS核心声场参数（焦点位置、区域、强度）的跨维度（轴向vs.横向/垂直）影响，填补了该领域的研究空白。其应用价值极为突出：研究结果为TUS的个体化剂量规划提供了直接依据。临床医生和研究人员在实施TUS前，可以通过个体的颅骨厚度（例如通过CT或MRI估计）来更准确地预测焦点偏移和声强衰减，从而调整换能器参数或输入能量，确保刺激的精准性和安全性。例如，针对约8 mm厚的人类颅骨，按照不低于82%的衰减率来规划自由空间声强，可以作为保证体内声强不超阈值的保守策略。
本研究的亮点主要体现在以下几个方面：1）研究方法的系统性： 创新性地结合了参数化的计算机模拟与涵盖小鼠、大鼠、猪、人的跨物种实验验证，使结论既有理论深度又有广泛的生物代表性。2）研究发现的层次性： 清晰区分了颅骨厚度对超声声场轴向与横向/垂直维度影响的显著差异，这一发现对TUS技术操作具有直接的指导意义。3）应用导向的结论： 不仅指出了问题（颅骨的影响），还提出了解决方案的方向（提高轴向分辨率），并给出了基于颅骨厚度的个体化剂量估算实用策略。4）对现象背后物理机制的初步揭示： 模拟中观察到的、与半波长相关的周期性峰值现象，为进一步理解超声与颅骨相互作用的复杂物理过程提供了线索。
此外，作者在讨论部分也坦诚指出了研究的局限性，例如模拟中采用的均匀颅骨模型与真实颅骨（由皮质骨和松质骨构成、厚度不均）的差异，以及实验颅骨厚度梯度可能不足以完全捕捉模拟中显示的精细周期性变化等。这些都为未来更精细化的研究指明了方向。这项研究为推进TUS从实验室走向精准临床应用的转化迈出了坚实的一步。