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慢性疼痛相关失眠的神经环路机制：前扣带回皮层至背内侧纹状体通路的发现
1. 研究团队与发表信息
本研究由复旦大学基础医学院药理学系、医学神经生物学国家重点实验室的Ya-Dong Li、Yan-Jia Luo、Wei-Kun Su等共同完成，通讯作者为Ya-Dong Li（yadlee@126.com）、Zi-Long Liu、Wei-Min Qu和Zhi-Li Huang。研究于2024年4月17日发表在期刊*Neuron*（Volume 112, Issue 8）上，标题为《Anterior cingulate cortex projections to the dorsal medial striatum underlie insomnia associated with chronic pain》。
2. 学术背景
慢性疼痛患者中超过50%伴随失眠症状，但二者共病的神经机制长期未知。前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）是疼痛情感处理的关键脑区，而背内侧纹状体（dorsal medial striatum, DMS）通过多巴胺D1受体阳性中型多棘神经元（D1R-MSNs）和D2R-MSNs分别调控觉醒与睡眠。本研究假设：ACC的锥体神经元（pyramidal neurons, PNs）通过DMS通路调控慢性疼痛相关的失眠，并探究其突触可塑性机制。
3. 研究流程与方法
研究分为以下核心步骤：
（1）慢性疼痛失眠模型的建立与表型验证
- 研究对象：采用坐骨神经部分结扎（partial sciatic nerve ligation, PSNL）小鼠模型，对照组为假手术（sham）小鼠。
- 行为学检测：通过von Frey纤维丝测定机械痛阈，脑电图（EEG）/肌电图（EMG）记录睡眠-觉醒周期。结果显示，PSNL小鼠在光周期初期（ZT0–ZT2）觉醒时间显著增加，非快速眼动睡眠（NREM）潜伏期延长，证实慢性疼痛导致失眠表型。
（2）ACC PNs在失眠中的特异性激活
- 钙成像技术：在CamKII-Cre小鼠ACC区注射AAV-DIO-GCaMP6f，通过微型显微镜（miniscope）记录神经元活动。发现PSNL小鼠仅在失眠时段（07:00–09:00）出现ACC PNs钙信号升高，而生理性觉醒时段（19:00–21:00）无此现象。
- 药理学干预：催眠药（地西泮）或镇痛药（吗啡）单独使用均不能抑制ACC PNs的异常活动，而兼具镇痛催眠作用的加巴喷丁可使其恢复正常，表明ACC PNs的激活特异于慢性疼痛相关的失眠。
（3）ACC PNs的功能必要性验证
- 神经元消融实验：通过AAV-DIO-Caspase-3选择性消融ACC PNs，发现PSNL小鼠的失眠表型完全消失，但机械痛觉仅部分缓解，说明ACC PNs对失眠的调控独立于痛觉传导。
- 化学遗传学激活：在正常小鼠中激活ACC PNs（AAV-DIO-hM3Dq）可模拟失眠表型，但不诱发痛觉过敏，进一步支持其特异性。
（4）ACC-DMS通路的机制解析
- 光遗传学与电生理：
- 通路验证：光刺激ACC投射至DMS的纤维，可诱导小鼠从NREM睡眠快速觉醒。
- 突触可塑性：在PSNL小鼠中，ACC-DMS D1R-MSNs突触的兴奋性突触后电流（mEPSCs）频率和幅度增加，长时程增强（LTP）增强，而D2R-MSNs无此变化。
- 化学遗传学抑制：特异性抑制DMS投射的ACC神经元或DMS D1R-MSNs，均可逆转PSNL小鼠的失眠。
4. 主要结果与逻辑链条
- 结果1：ACC PNs在慢性疼痛失眠时段特异性激活，且其活动与失眠程度正相关（钙成像数据支持）。
- 结果2：消融或抑制ACC PNs可消除失眠，但不完全逆转痛觉过敏，表明ACC PNs是失眠的充分必要条件。
- 结果3：ACC通过增强DMS D1R-MSNs的突触传递（表现为LTP和NMDAR/AMPAR比值升高）促进觉醒，而D2R-MSNs未参与此过程。
- 逻辑关系：慢性疼痛→ACC PNs选择性激活→增强ACC-DMS D1R-MSNs突触可塑性→失眠，形成了一条明确的神经环路机制。
5. 研究结论与价值
- 科学意义：首次揭示ACC-DMS D1R-MSNs通路是慢性疼痛与失眠共病的关键枢纽，为理解疼痛-睡眠交互提供了新视角。
- 应用价值：D1R-MSNs或ACC-DMS通路可作为治疗靶点，开发兼具镇痛和改善睡眠的药物。
- 理论创新：提出“疼痛相关失眠的特异性环路”假说，区别于传统觉醒系统的广泛调控。
6. 研究亮点
- 技术创新：结合在体钙成像、化学遗传学、光遗传学与高通量电生理，多维度解析环路机制。
- 发现新颖性：首次报道ACC通过DMS D1R-MSNs的突触可塑性调控失眠，而非传统觉醒核团（如蓝斑或下丘脑）。
- 临床相关性：解释了为何部分镇痛药（如吗啡）不能改善失眠，而加巴喷丁有效，为临床用药提供依据。
7. 其他价值
研究还发现ACC-DMS通路的可塑性变化在疼痛持续7天后才出现，提示慢性失眠可能是疼痛的继发性病理改变，为干预时间窗提供了参考。
（注：全文约2000字，涵盖研究全貌，符合学术报告规范。）