关于“不同结构人乳低聚糖组合的生物学效应”的学术报告

本文是由Anita Wichmann撰写，发表于期刊《Frontiers in Pediatrics》的一篇综述文章。Anita Wichmann来自全球知名的营养与生物科技公司DSM-Firmenich，具体任职于其位于丹麦Hørsholm的早期生命与医学营养品部门。该文章于2024年11月5日正式在线发表，旨在全面探讨和总结将多种具有不同化学结构的人乳低聚糖组合使用，以期在婴儿配方奶粉中模拟母乳复杂组分，从而为婴儿带来更广泛健康效益的科学依据。

文章核心主题与背景

人乳低聚糖是母乳中第三丰富的固体成分，是一组结构极其多样且具有生物活性的碳水化合物。大量临床前研究表明，HMOs在塑造婴儿肠道菌群、抑制病原体、调节免疫系统以及影响认知发育等方面扮演着关键角色。世界卫生组织推荐婴儿在生命最初六个月进行纯母乳喂养，然而由于种种原因，全球范围内仍有超过半数的婴儿无法实现这一目标。婴儿配方奶粉是母乳的唯一合适替代品，其目标是在成分和功能上尽可能接近母乳。在过去十年中，得益于生物技术的发展，多种HMOs（如2‘-岩藻糖基乳糖和乳糖-N-新四糖）得以工业化大规模生产，并获准添加到婴儿配方奶粉中。临床干预试验已开始证实这些生产的HMOs能够带来一些生理益处，特别是能将婴儿肠道菌群向母乳喂养儿的方向调节。

然而，目前市场上大多数添加了HMOs的婴儿配方奶粉仅含有一种或两种HMOs。随着更多种类的HMOs实现商业化生产，一个关键的科学问题随之而来：与使用单一或少数HMOs相比，组合使用多种结构各异的HMOs是否能够带来叠加或协同的健康益处？这篇综述文章正是为了回答这个问题，系统性地提出了支持“组合多种结构多样的HMOs能够发挥更大生物学效应”的科学理由和证据。

文章的主要论点及论据

论点一：不同结构类别的HMOs被微生物降解后释放出具有独特生物功能的单糖，为肠道菌群提供多样化的营养支持。 HMOs根据其单糖组成主要分为三大结构类别：岩藻糖基化HMOs、中性核心HMOs和唾液酸化HMOs。肠道菌群降解这些HMOs后，会分别释放出岩藻糖、N-乙酰葡糖胺和唾液酸。这些单糖本身具有独特的生物学功能： 1. 岩藻糖：可由特定的双歧杆菌（如婴儿双歧杆菌）代谢产生1,2-丙二醇，后者又能被其他共生菌（如Anaerobutyricum hallii）交叉喂养，生成丙酸等短链脂肪酸，为肠道细胞供能并参与细胞信号传导。岩藻糖还能支持多种拟杆菌和特定乳酸杆菌菌株的生长，并已被证明能抑制病原体（如大肠杆菌）的毒力基因表达，在动物模型中显示出抗炎作用。 2. N-乙酰葡糖胺：从LNT、LNnT等中性核心HMOs中释放后，可以被其他肠道细菌（如某些乳酸杆菌菌株）利用。动物研究和初步临床研究表明，GlcNAc本身可能具有增强肠道屏障功能和减轻肠道炎症的潜力。 3. 唾液酸：与岩藻糖和GlcNAc不同，典型婴儿肠道共生菌利用唾液酸作为碳源的能力相对有限。这使得唾液酸更可能被吸收入血，并被运送到远端器官（如大脑）参与合成脑苷脂等关键分子，对大脑发育至关重要。

论点二：组合结构多样的HMOs预计能支持更广泛的肠道有益菌群，从而更全面地模拟母乳喂养儿的肠道微生态。 不同种类的婴儿肠道共生菌对HMOs的利用能力存在显著差异，具有高度的特异性。 * 高效利用者：婴儿双歧杆菌和两歧双歧杆菌拥有丰富的糖苷水解酶，能够降解几乎所有测试的HMOs结构（包括岩藻糖基化、中性核心和唾液酸化HMOs）。 * 选择性利用者：长双歧杆菌长亚种和短双歧杆菌通常主要利用中性核心HMOs（尤其是LNT），而利用岩藻糖基化或唾液酸化HMOs的能力很弱或没有。它们在母乳喂养儿肠道中普遍存在，被认为是“清道夫”菌种，依赖于交叉喂养HMOs降解产物而生长。

因此，仅添加岩藻糖基化HMOs（如2‘-FL）可能主要促进婴儿双歧杆菌等高效利用菌的生长。而当配方中添加了包含中性核心HMOs（如LNT、LNnT）在内的多种HMOs时，才能更有效地支持长双歧杆菌长亚种和短双歧杆菌等菌群的定植，从而使配方奶喂养儿的肠道菌群组成在“物种多样性”和“功能多样性”上更接近母乳喂养儿。这一观点得到了一项婴儿粪便体外发酵研究的直接支持：与只添加2‘-FL或2’-FL+LNnT相比，添加六种HMOs（2‘-FL， DFL， LNT， LNnT， 3’-SL， 6‘-SL）的混合物能促进最高丰度和最多样性的双歧杆菌科细菌，并且是唯一能促进拟杆菌科和有益丁酸盐生产者（如Faecalibacterium prausnitzii）增加的方案。该混合物发酵后的上清液在体外实验中还能更显著地增强肠道屏障功能。

论点三：增加HMOs的种类可能有助于防御更广泛的病原体，其机制包括作为“诱饵”受体和调节免疫。 HMOs能够通过结构特异性的结合，作为“诱饵”受体阻断病原体（病毒和细菌）附着于宿主细胞，从而抑制感染。不同结构类别的HMOs倾向于结合不同类别的病原体： * 岩藻糖基化HMOs：如2‘-FL， 对多种诺如病毒毒株显示出高亲和力结合。 * 中性核心HMOs：如LNT和LNnT， 被证明能结合多种轮状病毒毒株。 * 唾液酸化HMOs：如3‘-SL和6’-SL， 在结合流感病毒、呼吸道合胞病毒等呼吸道病毒方面证据充分。

这种结合具有高度特异性。例如，对于流感病毒H1N1毒株，6‘-SL能抑制其感染，而3’-SL则不能；反之，对于呼吸道合胞病毒A型毒株，3‘-SL有效而6’-SL无效。同样，在细菌方面，不同的HMOs对病原体的抑制效果也不同。例如，在16种HMOs的筛选中，只有DFL等少数几种能显著抑制B族链球菌的生长。因此，补充更多种类的、结构多样的HMOs，理论上可以更全面地覆盖多种病原体的结合位点，提供更广泛的防御。此外，HMOs还能通过与免疫细胞表面的特定凝集素（如C型凝集素、半乳糖凝集素、Siglecs）结合，直接调节新生儿免疫系统。临床研究数据初步支持了这一观点，例如，添加了2‘-FL和LNnT组合的婴儿配方奶粉，在随机对照试验中显示出能显著降低婴儿支气管炎和下呼吸道感染的发生率。

论点四：岩藻糖基化与唾液酸化HMOs可能通过不同的机制促进大脑发育和认知功能。 观察性研究和动物实验表明，HMOs，特别是岩藻糖基化和唾液酸化的HMOs，与婴儿认知发育存在关联，但它们的作用机制不同： * 唾液酸化HMOs（如3‘-SL， 6’-SL）：其核心成分唾液酸是大脑神经节苷脂的重要组成。动物实验证实，来自唾液酸乳糖的唾液酸能够穿过血脑屏障并被脑组织整合利用，直接支持大脑结构的发育。一些观察性研究也发现母乳中3‘-SL或6’-SL的浓度与婴儿后期的语言、认知和运动评分呈正相关。 * 岩藻糖基化HMOs（如2‘-FL）：动物实验（小鼠和大鼠）提示，2‘-FL可能并非直接进入大脑发挥作用。同位素标记实验表明，2’-FL需要先被肠道菌群代谢，其代谢产物才能被吸收并影响大脑。其认知益处（如增强长时程增强效应，改善长期记忆）似乎是通过迷走神经介导的“肠-脑轴”来实现的。观察性研究同样发现母乳中2‘-FL的浓度与婴儿更好的运动、认知和执行功能评分相关。

尽管动物研究结果存在不一致（可能与测试的认知任务类型、发育阶段有关），但现有证据强烈提示，不同类型的HMOs可能通过互补的机制（直接营养支持和间接菌群-肠-脑轴调节）共同支持神经发育。这为在配方奶粉中同时添加这两类HMOs提供了理论依据。

论点五：组合多种HMOs是缩小配方奶粉与母乳成分差距、追求更全面健康效益的必然方向。 目前，工业化生产的HMOs（主要是三糖和四糖）仅能覆盖成熟母乳中总HMOs含量的约45%。母乳中还存在大量更复杂、丰度也很高的五糖和六糖结构（如各种乳糖-N-岩藻五糖、唾液酸乳糖-N-四糖等）。这些大分子HMOs的生产面临更大的技术挑战，但它们可能具有独特且重要的健康功能。例如，较低的唾液酸乳糖-N-四糖浓度与早产儿坏死性小肠结肠炎的风险相关；而一项大规模筛选发现，一种新生儿轮状病毒毒株的高亲和力结合靶点全部是六糖或更大的HMOs结构。这表明，未来对更大、更复杂HMOs的研究和生产，有望进一步解锁HMOs在抵御感染等方面的潜力。

文章的意义与价值

本综述文章具有重要的学术意义和产业指导价值： 1. 系统性整合与论证：文章首次系统性地从微生物代谢产物、菌群支持广度、病原体防御宽度和神经发育机制等多个维度，论证了组合使用结构多样性HMOs的优越性，为这一研究方向提供了清晰的理论框架。 2. 连接基础研究与临床/产业应用：文章巧妙地将大量临床前研究（体外实验、动物模型）的机制发现，与已发表的婴儿临床试验结果相联系，指出了当前证据的强弱所在，并明确了未来需要临床验证的关键领域（如免疫调节和认知益处的确证）。 3. 指导产品开发与创新：对于婴儿配方奶粉行业，本文提供了强有力的科学依据，推动企业超越仅添加一两种HMOs的现状，开发含有更复杂、更多样HMOs组合的产品，以更贴近母乳的“黄金标准”。 4. 指明未来研究方向：文章不仅总结了现有知识，也指出了重要空白，例如对更大分子量HMOs功能的研究、不同HMOs组合在免疫和认知方面长期临床效果的验证等，为学术界和产业界的后续研究指明了方向。

这篇由行业专家撰写的综述，立足于最前沿的科学证据，有力地阐述了在婴儿营养领域，通过组合多种人乳低聚糖来模拟母乳复杂性的科学合理性与潜在健康价值，是一篇具有高度参考价值的学术文献。