针对《Roles of histone acetyltransferases and deacetylases in the retinal development and diseases》的学术报告

本文由Jingjing Wang、Shuyu Feng、Qian Zhang、Huan Qin、Chunxiu Xu、Xuefei Fu、Lin Yan、Yaqin Zhao和Kai Yao等研究人员共同完成，研究机构包括武汉科技大学视觉神经科学与干细胞工程研究所、武汉科技大学生命科学与健康学院以及湖北省职业危害识别与控制重点实验室。本篇文章发表于学术期刊《Molecular Neurobiology》，doi为“10.1007/s12035-023-03213-1”，作者们基于现有科学研究对组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HATs）和去乙酰酶（histone deacetylases, HDACs）在视网膜发育和疾病中的作用进行了全面综述。

学术背景

组蛋白的表观遗传修饰在神经系统功能的维持中起着关键作用，而组蛋白乙酰化作为表观遗传修饰的主要类型之一，由两种互为拮抗的酶——HATs和HDACs共同调控。这种乙酰化水平直接影响基因表达的调控。近年来，关于HDACs在视网膜发育和疾病中的研究取得了显著进展，但关于HATs的研究仍有待深入探索。因此，本文的研究主题是总结HATs与HDACs对视网膜不同细胞的发育过程（包括祖细胞、感光细胞、双极细胞等）和各种视网膜疾病进程的影响，并讨论以HDAC抑制剂为治疗视网膜疾病的知证研究。

内容结构与核心观点

本文按照以下结构展开论述：

1. 视网膜发育过程中重要的表观遗传机制

• 视网膜祖细胞（RPCs）在发育的不同阶段，通过固有的转录因子网络分化为视网膜的五种主要神经元（感光细胞、水平细胞、双极细胞、无长突细胞和神经节细胞）和一种支持的胶质细胞（Müller细胞）。RPCs的命运调控与基因表达的精确交互作用密切相关，而这种精细调控由组蛋白的修饰（如乙酰化和甲基化）介导。文章介绍了PAX6、VSX2、HES1等转录因子网络在这种调控中的角色。
• 在视网膜的发育中，HDAC1被证明对RPC的分化具有重要影响，其抑制条件下会阻止细胞周期的退出并抑制感光细胞特异性基因表达。另一方面，HAT Tip60与PAX6互动以调节RPC分化中关键基因的表达。

2. HDACs与HATs对具体细胞类型发育的调控机制

• 感光细胞（Photoreceptor Cells）： Rod光感受器细胞的分化需要HDAC的活性以维持关键转录因子（如Nrl）的表达，同时HAT如Tip60能够通过组蛋白乙酰化活化Rhodopsin等关键信号。CRX作为感光细胞基因调控的重要转录因子，能够与CBP/p300等HAT互动，通过乙酰化激活特定的操作子。
• 双极细胞（Bipolar Cells）： HDAC活性被发现对Rod双极细胞的发育有抑制作用。如HDAC4的过表达，会阻止自然凋亡，提升双极细胞的存活率。
• 神经节细胞（Retinal Ganglion Cells, RGCs）： HDAC抑制剂（如TSA, Sodium Butyrate）能够促进RGCs特化并阻止凋亡。HDAC1和HDAC2的敲减证明其会通过非组蛋白底物（如p53）的去乙酰化影响凋亡通路。
• Müller 胶质细胞： Sirt家族成员，特别是Sirt4和Sirt6通过调节党氨酰胺合成酶以及抗氧化基因，从代谢和环境稳定性角度保护Müller胶质细胞免受视网膜损伤。

3. 视网膜疾病中HATs与HDACs的作用

• 视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP）： 高水平HDAC活性在感光细胞退变前2天达到高峰，通过使用HDAC抑制剂（如TSA, FK 228），可以上调视杆细胞基因的表达，并激活Wnt与光转导信号通路。
• 视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, RB）： HDAC9与MirRNA（如Mir-101-3p和Mir-936）的互逆关系对肿瘤细胞增殖和生存进行了调控。HDAC9过高表达与预后不良显著相关。
• 年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration, AMD）： 背景中讨论了氧化应激、表观遗传失调（如HDAC6的上调）作用。根据实验证据，HDAC的抑制能够改善RPE（色素上皮细胞）的健康，减少ROS生成。
• 糖尿病性视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）： 糖尿病环境中异常高的HDAC活性与氧化应激和炎症因子有关。特别是HDAC6和Sirt1在这种情况下调节流液运输受损和炎性因子的过表达。
• 青光眼（Glaucoma）： 报告显示HDAC3的特异性抑制剂RGFP966能够减少视网膜神经节细胞的凋亡，并保护早期青光眼模型小鼠的内层视网膜。
• 早产儿视网膜病（ROP）： HDAC6通过ASK1信号轴的活性，驱动纤毛解聚，从而导致光感细胞凋亡。

本文贡献与科学意义

本文为科学界提供了关于视网膜发育和疾病过程中表观遗传调控的重要综述和研究进展。以下几点是本文的亮点： 1. 系统分析了HATs和HDACs在不同视网膜细胞中具体发育阶段的作用机制。 2. 详尽阐述了各类视网膜疾病中，特异性HDAC抑制剂（如TSA, FK 228, Tubastatin-A）的功效，为表观遗传调控在疾病治疗中的潜在应用提供了基础。 3. 特别讨论了非组蛋白去乙酰化在转录调控和凋亡信号通路中的作用，为理解去乙酰化的多样性功能提供了新见解。

这些研究有助于深刻理解组蛋白的表观遗传修饰在视网膜中的调控作用，同时为开发基于HDAC和HAT靶点的视网膜疾病治疗方案提供了理论框架与启示。