本文由Alexander Z. Harris、Piray Atsak、Zachary H. Bretton、Emma S. Holt、Raisa Alam、Mitchell P. Morton、Atheir I. Abbas、E. David Leonardo、Scott S. Bolkan、René Hen和Joshua A. Gordon共同撰写，发表于2017年11月的《Neuropsychopharmacology》期刊。研究的主要机构包括哥伦比亚大学精神病学系、纽约州立精神病学研究所整合神经科学部，以及美国国家心理健康研究所。该研究旨在开发一种适用于雌性小鼠的慢性社会挫败应激（Chronic Social Defeat Stress, CSDS）模型，以填补雌性动物在应激研究中的空白。

学术背景

尽管女性在焦虑和抑郁等应激相关疾病中的发病率较高，但大多数临床前研究往往忽略了雌性动物。现有的慢性社会挫败应激模型主要针对雄性小鼠，而雌性小鼠由于缺乏攻击性行为，难以通过传统方法进行应激研究。因此，开发一种适用于雌性小鼠的CSDS模型具有重要意义。本研究通过应用雄性尿液中的气味物质，成功诱导了雄性小鼠对雌性小鼠的攻击行为，从而建立了一种新的雌性小鼠CSDS模型。

研究流程

研究共分为以下几个步骤：

1. 动物准备：使用64只3-4月龄的雌性C57BL/6J小鼠作为实验对象，其中39只用于应激组，25只用于对照组。22只CD1雄性小鼠作为攻击者。所有小鼠在实验前均经过预筛选，以确保攻击行为的可靠性。

2. 尿液收集与应用：收集CD1雄性小鼠的尿液，并将其涂抹在雌性小鼠的尾部和阴道口，以诱导雄性小鼠的攻击行为。

3. 社会挫败应激：雌性小鼠每天与不同的雄性攻击者进行5分钟的互动，随后与攻击者隔开24小时。这一过程持续10天。对照组小鼠则与攻击者隔开，但不进行直接接触。

4. 行为测试：在应激结束后，进行社交互动测试、蔗糖偏好测试和高架十字迷宫测试，以评估小鼠的应激反应。社交互动测试通过计算小鼠与社交目标和非社交目标的互动时间来评估其社交回避行为。蔗糖偏好测试则通过测量小鼠对蔗糖溶液的偏好来评估其快感缺失行为。高架十字迷宫测试用于评估小鼠的焦虑样行为。

5. 激素测量与发情周期测定：在应激的第一天和第十天，测量小鼠的皮质酮水平，并通过视觉检查和阴道涂片法确定小鼠的发情周期。

6. 数据分析：使用视频跟踪系统和自定义脚本对行为数据进行分析，并通过非参数统计方法比较各组之间的差异。

主要结果

1. 攻击行为诱导：通过应用雄性尿液，成功诱导了雄性小鼠对雌性小鼠的攻击行为。约50%的互动中发生了攻击行为，而求偶行为（如骑跨）则较少发生。

2. 应激反应：应激组小鼠在社交互动测试中表现出明显的社交回避行为，蔗糖偏好降低，且在高架十字迷宫中探索开放臂的时间减少。这些行为变化与雄性小鼠的CSDS模型结果相似。

3. 皮质酮水平：应激组小鼠在应激的第一天和第十天均表现出较高的皮质酮水平，表明其对应激的反应较强。

4. 发情周期的影响：发情周期对攻击行为和社交探索行为没有显著影响，表明雌性小鼠的行为变化主要与应激相关，而非激素波动。

5. 易感性与抗逆性：约58%的应激组小鼠表现出易感性，其社交互动比率低于1，而其余42%的小鼠表现出抗逆性，其行为与对照组相似。

结论

本研究成功开发了一种适用于雌性小鼠的慢性社会挫败应激模型，填补了雌性动物在应激研究中的空白。该模型能够诱导雌性小鼠产生与雄性小鼠相似的应激行为，包括社交回避、快感缺失和焦虑样行为。此外，该模型还揭示了雌性小鼠在应激反应中的易感性和抗逆性差异，为进一步研究性别差异在应激相关疾病中的作用提供了重要工具。

研究亮点

1. 创新性方法：通过应用雄性尿液中的气味物质，成功诱导了雄性小鼠对雌性小鼠的攻击行为，解决了雌性小鼠在传统CSDS模型中的技术难题。
2. 性别差异研究：该模型为研究性别差异在应激相关疾病中的作用提供了新的实验平台。
3. 行为与激素的关联：研究揭示了雌性小鼠在应激反应中的行为变化与皮质酮水平之间的关联，为进一步探索应激的神经生物学机制提供了线索。

未来展望

未来研究可以进一步优化该模型，例如通过使用多种攻击性小鼠的尿液或筛选出更具攻击性的雄性小鼠，以提高实验的效率和一致性。此外，该模型还可以用于研究雌性小鼠在应激反应中的分子和生理机制，特别是与易感性和抗逆性相关的基因和神经环路。

资助与利益声明

本研究得到了美国国家心理健康研究所（NIMH）和Hope for Depression Research Foundation的资助。所有作者声明无利益冲突。