本文是一篇发表于《Ageing Research Reviews》的综述文章，题为“解码心血管和脑血管疾病中的JMJD蛋白：从结构到功能”（Decoding JMJD proteins in cardiovascular and cerebrovascular diseases: From structure to function），于2025年8月10日在线发表。第一作者为Guangzhi Hao、Yiyang Chen和Yong Liang，通讯作者为Yushu Dong（北部战区总医院神经外科）和Yang Yang（西北大学生命科学与医学部）。文章系统性地回顾了Jumonji C结构域蛋白（JMJD）家族在心血管及脑血管疾病中的结构特征与功能角色，旨在为靶向JMJD蛋白的未来药理策略提供指导。

本文的核心论点是，JMJD蛋白家族作为一类至关重要的表观遗传调控因子，通过其组蛋白去甲基化酶或羟化酶活性，深度参与心肌肥厚、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤和缺血性脑卒中等多种疾病的病理进程，其主要扮演疾病促进者的角色，因此开发JMJD抑制剂可能成为极具前景的治疗策略。

首先，文章详尽阐述了JMJD蛋白家族的结构与功能分类。这个家族包含33个成员，大多数是依赖Fe²⁺和2-酮戊二酸（2OG）的氧化酶。其催化核心是一个由约170个氨基酸组成的Jumonji C（JMJC）结构域，该结构域采用一种扭曲的双链β-螺旋折叠，不仅为结合底物提供了选择性，还支撑了结合Fe²⁺和2OG的活性位点残基。基于其功能，该家族可被大致分为五类：JMJC羟化酶、JMJC赖氨酸去甲基化酶（KDM）、同时具备去甲基化酶和羟化酶活性的蛋白、两种活性皆无的蛋白，以及功能尚有争议的蛋白。文章随后对几个主要亚家族进行了剖析。例如，JMJD1亚家族（JMJD1A-C）的酶活性除了需要JMJC结构域，还依赖于锌指结构域，其主要对H3K9me1/2进行去甲基化。JMJD2亚家族（JMJD2A-F）除催化结构域外，还包含JMJN、PHD和Tudor结构域，能特异性催化H3K9和H3K36的去甲基化，集转录激活与抑制的双重功能于一身。JMJD3（KDM6B）则催化H3K27me3的去甲基化，是首个被发现在巨噬细胞活化和功能调控中起作用的KDM。此外，文章还介绍了JARID亚家族、UTX/UTY以及其他如PHF2/8、HIF1AN等蛋白的独特结构域和底物特异性。

其次，文章重点论述了JMJD蛋白在心脏肥厚中的双重作用，但主要扮演促进角色。作者列举了多个亚家族成员的促肥厚机制。例如，JMJD1C通过下调H3K9甲基化，促进胚胎基因ANP、BNP和MYH7的再表达，这一效应是通过转录调控CaMKK2进而影响AMPK信号通路实现的，而二甲双胍可抑制该过程。JMJD2A则被强调为心脏肥厚最关键的调控因子，它通过去除FHL1启动子上的H3K9me3来促进其转录，并通过上调IRX2和激活Wnt/β-catenin通路来诱导心肌细胞损伤。此外，JMJD3通过去甲基化SESN2启动子上的H3K27me3来抑制其转录，加剧心脏肥厚。与之相反，JMJD1A和JMJD6的功能则展现其保护性的一面，前者通过增强过氧化氢酶表达来减轻氧化应激，后者则通过与NF-κB p65相互作用去甲基化其R149亚基，抑制其核转位，从而减轻心肌纤维化。

再次，关于动脉粥样硬化，文章阐述了JMJD蛋白如何驱动其多个病理环节。JMJD2A在氧化低密度脂蛋白刺激下，能独立于经典的NF-κB和HIF通路，促进巨噬细胞向促炎的M1表型极化；同时，它还能通过去除Cyclin D1启动子上的H3K27me3抑制性标记，招募转录因子AP-1，从而增强血管平滑肌细胞的增殖和迁移能力。JMJD2B则可能通过一条长链非编码RNA AERRIE/硫酸酯酶1轴来推动内皮-间质转化进程，促进斑块形成。JMJD3作为H3K27me3的去甲基化酶，在脂多糖或血清淀粉样蛋白A的刺激下被上调，通过解除H3K27me3对TNF-α和IL-1β等炎症因子启动子的抑制，加剧局部炎症和免疫细胞趋化，其抑制剂GSK-J1能有效缓解此反应。UTX和UTY则表现出保护作用，例如UTX通过特定RNA轴抑制平滑肌细胞增殖并促进其凋亡，从而增强斑块稳定性。

最后，文章深入探讨了JMJD蛋白在心肌缺血再灌注损伤和缺血性脑卒中中的作用。在心肌缺血再灌注损伤中，JMJD家族的调控主要围绕自噬和凋亡展开。例如，HIF1AN通过抑制HIF-1α的转录活性，加剧氧化应激和心肌细胞凋亡；而JMJD5则通过上调HIF-1α及其下游的线粒体自噬受体BNIP3，来抑制凋亡、促进线粒体自噬，从而保护心肌细胞。JMJD1A同样展现保护效应，它通过去甲基化ETS1启动子或激活PI3K/Akt信号通路来抑制细胞焦亡。在缺血性脑卒中领域，JMJD3是研究的焦点，其表达在氧糖剥夺的神经元中上调，并与p53协同增强促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达，促进神经元凋亡；它还能通过上调BMP2/Bmf信号轴加剧神经损伤和增加梗死体积。UTX和UTY则通过调控小胶质细胞/巨噬细胞的极化来调节神经炎症，UTX激活促炎表型，而UTY则抑制该表型，揭示了性别差异在脑卒中预后的潜在机制。此外，该部分还涉及了JMJD蛋白在心力衰竭、扩张型心肌病、高血压及肺动脉高压等疾病中的调控作用。

该综述的学术价值在于系统性地整合了JMJD蛋白家族在多种重大心血管和脑血管疾病中的最新研究进展，清晰地勾勒出它们从分子结构到病理功能的完整图景。文章明确指出，尽管少数成员起保护作用，但JMJD家族蛋白在总体上促进了这些疾病的进展，从而有力地论证了JMJD抑制剂作为治疗策略的开发潜力。在应用价值方面，文章单设章节讨论了现有JMJD抑制剂的现状与挑战，指出现有抑制剂如IOX1和GSK-J1/J4虽已显示出疗效，但普遍缺乏强特异性，可能因脱靶效应和全身给药导致严重副作用，因此实现精准靶向是未来技术突破的关键。这为未来的实验室研究和临床药物开发指明了方向并提供了重要的理论基础。