作者与发表信息
本综述由兰州大学第一医院呼吸内科的常映萱（Yingxuan Chang）、李乐（Le Li）及岳红梅（Hongmei Yue）共同撰写，其中常映萱与李乐为并列第一作者，岳红梅为通讯作者。该文于2026年4月17日投稿至《International Journal of Molecular Sciences》，经修订后于2026年5月7日被接收，并于2026年5月9日正式发表。
综述主题与背景
本文是一篇学术综述，系统梳理了沉默信息调节因子1（sirtuin 1, SIRT1）在多种心脏疾病中的分子机制、治疗潜力及未来研究方向。SIRT1是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的III类组蛋白去乙酰化酶，在心血管系统中扮演着代谢感受器与应激反应调节器的核心角色。与既往大量关注SIRT1在动脉粥样硬化中作用的研究不同，本文聚焦于SIRT1对心脏组织的直接保护效应。
作者指出，心血管疾病仍是全球发病率和死亡率的主要原因，其中心力衰竭（heart failure, HF）、心肌梗死及糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy, DCM）占据了相当大的疾病负担。心脏本身在氧化应激、炎症、代谢失调及细胞死亡程序的驱动下发生复杂的病理性重构，而这些过程并不能被以血管为中心的模型完全解释。SIRT1作为一种NAD+依赖性去乙酰化酶，通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白，调控能量代谢、氧化应激抵抗、炎症、自噬、凋亡及线粒体功能等多样生物学过程。尤为重要的是，SIRT1表现出剂量依赖性的双重角色：低至中度过表达具有心脏保护作用，而高水平过表达则可能诱导致心肌病。因此，作者将SIRT1概念化为一种“代谢变阻器”，其活性受到NAD+可用性、细胞应激强度与持续时间以及疾病进展阶段的动态调控。
综述核心观点与证据
本综述围绕SIRT1在心脏保护中的分子机制、在特定心脏疾病中的角色以及治疗策略三大方面展开，每一部分均以大量临床前研究证据作为支撑。
第一，SIRT1心脏保护的分子机制网络。 作者从七个维度系统阐述了SIRT1的下游效应网络。在氧化应激抑制方面，SIRT1通过去乙酰化激活叉头框O（forkhead box O, FOXO）转录因子，上调锰超氧化物歧化酶和过氧化氢酶；同时直接去乙酰化核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2），促进其核转位和转录活性，进而增加血红素加氧酶-1、NAD(P)H醌氧化还原酶1及谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）的表达。在抗炎方面，SIRT1通过去乙酰化核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）的RelA/p65亚基第310位赖氨酸，抑制肿瘤坏死因子-α、白介素-1β及白介素-6等促炎细胞因子的转录。在凋亡抑制方面，SIRT1去乙酰化并使p53失活，从而降低Bax表达和caspase-3活化，同时保留抗凋亡的Bcl-2。在自噬与线粒体自噬调控方面，SIRT1通过去乙酰化自噬相关蛋白5（ATG5）、ATG7、微管相关蛋白1轻链3（LC3）及FOXO转录因子来促进自噬流。在线粒体生物发生方面，SIRT1去乙酰化并激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha, PGC-1α），增加线粒体含量、增强氧化磷酸化并改善ATP生成。在铁死亡（ferroptosis）控制方面，SIRT1通过SIRT1/p53通路减少溶质载体家族7成员11（SLC7A11）降解并维持GPX4水平，从而抑制铁死亡。此外，作者特别指出SIRT1还具有不依赖去乙酰化酶活性的功能，可作为支架蛋白促进蛋白质-蛋白质相互作用，部分催化失活的SIRT1突变体仍保留一定的生物学活性，这解释了SIRT1在心血管疾病中表现出的情境依赖性效应。
第二，SIRT1在特定心脏疾病中的情境依赖性作用。 在心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion, I/R）损伤中，SIRT1的保护作用主要集中于急性氧化还原平衡与铁死亡控制，通过SIRT1依赖性抗氧化通路增强细胞防御、限制活性氧积累，进而减少脂质过氧化并维持膜完整性。在心力衰竭中，SIRT1的角色高度依赖于表达水平和激活持续时间：适度激活（2.5至7.5倍）可保护线粒体功能并改善能量代谢，但过度激活（约12.5倍）则诱导线粒体功能障碍并促进心肌病，这一剂量依赖性的双重性再次印证了SIRT1作为代谢变阻器的概念。在糖尿病心肌病中，NAD+耗竭是核心特征，直接损害SIRT1活性；SIRT1功能降低导致线粒体功能障碍、氧化应激增加及炎症通路激活，同时SIRT1还可缓解内质网应激。在心脏肥大与纤维化中，SIRT1通过影响转录调控、应激反应和自噬相关过程抑制病理性心肌生长和细胞外基质堆积。在心脏衰老方面，衰老伴随NAD+水平进行性下降导致SIRT1活性降低，而SIRT1与昼夜节律调控之间还存在相互调节的环路：SIRT1去乙酰化核心时钟组分BMAL1和PER2，而CLOCK/BMAL1异二聚体又调控SIRT1表达，这种环路紊乱会加剧氧化应激和心脏重构。
第三，基于机制的治疗策略与生物标志物价值。 作者将治疗策略按作用机制分为四类：直接SIRT1激活剂（如白藜芦醇和SRT1720）、NAD+增强策略（如烟酰胺单核苷酸和烟酰胺核糖）、上游代谢调节剂（如AMPK通路激活）以及间接抗炎与多酚类调节剂。值得注意的是，作者强调天然化合物的心脏保护作用不能完全归因于SIRT1，因为它们同时影响NF-κB和NRF2等多条通路，这种多效性要求对机制研究进行审慎解读。此外，SIRT1还可作为多维生物标志物：外周血单个核细胞中的SIRT1活性反映全身酶学功能，血清或血浆SIRT1浓度代表循环蛋白丰度，而心肌组织表达则提供最直接的心脏局部生物学活性信息，三者不可互换。
第四，挑战与未来方向。 作者系统指出了当前领域面临的六大挑战：剂量依赖性双重角色要求精确调控而非最大化激活；全身性SIRT1激活可能引起非靶器官效应，需要心脏特异性递送策略；NAD+依赖性与衰老导致的NAD+减少限制了SIRT1功能；疾病阶段特异性效应意味着需要在最佳治疗窗口进行干预；大多数研究局限于啮齿动物模型，临床转化存在巨大鸿沟；方法学上还存在药理学脱靶效应、遗传模型局限性、以表达水平代替酶活性测量、人类疾病复现不完整、实验方案缺乏标准化、发表偏倚、细胞类型特异性被忽视、SIRT1与其他去乙酰化酶家族成员的交互作用、时间分辨率不足以及NAD+竞争等十二项具体局限。
综述价值与意义
本综述的学术价值在于：其一，系统整合了SIRT1在心肌I/R损伤、心力衰竭、糖尿病心肌病、心脏肥大、衰老及昼夜节律紊乱等多种心脏疾病中的分子机制，构建了以SIRT1为核心的整合性调控网络框架；其二，明确提出并反复论证了SIRT1的“代谢变阻器”特性，为理解其剂量与情境依赖性效应提供了统一的理论框架；其三，将治疗策略从传统的以化合物为中心重新组织为以机制为基础，有助于更深入地理解干预措施在相互关联的代谢和信号网络中的作用方式；其四，详尽地剖析了当前研究的方法学局限，为未来研究设计提供了明确的改进方向。其应用价值在于为SIRT1靶向治疗从实验室走向临床提供了路线图，强调未来应超越简单的激活策略，转向综合考虑剂量、持续时间、细胞类型、疾病阶段、代谢情境及个体差异的精准医学方法，并整合多组学技术、人工智能驱动的风险分层及先进药物递送系统，以实现SIRT1在精准心血管治疗中的临床转化。