这是一篇发表于 Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 期刊的综述文章，题为《The New Frontiers in Neurodegenerative Diseases Treatment: Liposomal-Based Strategies》，发表于2020年10月26日。文章的主要作者包括 Mariafrancesca Cascione、Valeria De Matteis、Stefano Leporatti 和 Rosaria Rinaldi，他们分别来自意大利萨伦托大学（University of Salento）的数学与物理系和意大利国家研究委员会纳米技术研究所（National Research Council Nanotec Institute of Nanotechnology）。该综述系统性地评估了基于脂质体的药物递送系统在体内应用中对神经退行性疾病（neurodegenerative diseases, ND）治疗的改善作用。

神经退行性疾病是一类与年龄相关的疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、亨廷顿病、额颞叶痴呆和脊髓小脑共济失调等。这些疾病虽然在病理生理特性上各异，但都伴随着记忆丧失、认知障碍以及运动、呼吸和语言功能的损害。随着全球人口老龄化的加剧，这类疾病的发病率正在迅速上升。然而，尽管科学界进行了大量研究，目前仍然没有有效的治愈方法。现有的药物大多只能缓解症状，其疗效因难以穿越血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）而受到严重限制。据估计，目前约98%用于治疗神经系统疾病的药物，包括重组蛋白、单克隆抗体和基因，都无法有效穿越BBB。

BBB是由脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞的血管周围突起以及周细胞组成的复杂结构。脑毛细血管内皮细胞之间通过紧密连接和粘附连接相连，形成连续无窗孔的内皮层，限制了细胞旁和跨细胞转运。物质通过BBB的机制主要分为三类：载体介导转运（carrier mediated transport, CMT）、主动外排转运（active efflux transport, AET）和受体介导转运（receptor mediated transport, RMT）。CMT通过特异性载体蛋白转运小分子如葡萄糖、氨基酸和维生素；AET通过ATP结合盒转运体如P-糖蛋白将药物从脑内排出；RMT则通过受体介导的胞吞转运大分子如胰岛素和转铁蛋白。此外，BBB上还表达有机阴离子转运多肽（organic anion transporting-polypeptide, OATP）等转运蛋白。

为了克服BBB对药物递送的障碍，纳米载体成为了一种有前景的策略。纳米粒子（nanoparticles, NPs）具有3至200纳米的尺寸、良好的稳定性，并且可以通过表面修饰实现功能化。在众多纳米载体中，脂质纳米载体因其能够模拟生物膜（包括BBB）的天然脂质环境而受到广泛关注。脂质体（liposomes, LPs）是由磷脂双层包裹水相核心形成的球形人工囊泡，可以同时封装亲脂性和亲水性药物。根据层数和尺寸，脂质体可分为小单层囊泡（small unilamellar vesicles, SUVs）、大单层囊泡（large unilamellar vesicles, LUVs）和多层囊泡（multilamellar vesicles, MLVs）。脂质体的优点包括低毒性、灵活性、生物相容性、生物可降解性和非免疫原性，但其局限性在于储存期短和载药效率有待提高。为了克服这些问题，研究者开发了固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles, SLNs）和纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers, NLCs）。SLNs由固体脂质基质构成，具有控释和高稳定性等优点，但其载药能力受脂质重结晶现象的限制。NLCs则结合了固体和液体脂质，增加了载药体积并提高了脂质结构的稳定性。此外，醇质体（ethosomes）是一种通过加入高浓度乙醇（20%–45%）来改良的脂质体，能够增加脂质双层的流动性和渗透性，从而促进药物穿过皮肤和BBB。

在针对ND的脂质体制剂中，多种常规药物和植物化学物质的递送效果得到了显著提升。例如，用于治疗AD的利凡斯的明（rivastigmine）和多奈哌齐（donepezil）是乙酰胆碱酯酶的抑制剂。将利凡斯的明封装在电空间位阻隐形脂质体（electrosteric stealth liposomes, ESS LPs）中，经鼻内给药后，其在家兔血浆和脑内的生物利用度显著提高。多奈哌齐经鼻内给药的脂质体制剂使其在脑内的生物利用度比游离药物高两倍。姜黄素（curcumin）是一种具有神经保护和抗蛋白聚集作用的植物化合物，但其水溶性和生物利用度较差。通过pH驱动法制备的姜黄素脂质体使其生物利用度提高了两倍以上。白藜芦醇（resveratrol）能够促进淀粉样前体蛋白的非淀粉样裂解、改善β-淀粉样肽的清除并限制神经元损伤。加载白藜芦醇的SLNs和NLCs在大鼠脑内的浓度显著提高，其口服生物利用度增加了约8倍。

在治疗帕金森病方面，左旋多巴（levodopa, L-dopa）是最常用的药物，但口服后仅有不到10%的剂量能到达中枢神经系统，其余部分在肝脏和肌肉中蓄积，导致运动障碍。将左旋多巴封装在壳聚糖包覆的纳米脂质体中，能够减少大鼠的异常不自主运动。此外，多项研究通过表面功能化策略来增强脂质体穿越BBB的能力。转铁蛋白（transferrin, Tf）受体是药物递送系统中最常用的靶点之一。将抗转铁蛋白抗体或T7肽偶联到脂质体表面，可以显著提高药物在脑内的渗透率和积累量。谷胱甘肽（glutathione, GSH）聚乙二醇化脂质体能够利用BBB上的钠依赖性转运体，使脑内药物浓度比未修饰的聚乙二醇化脂质体高出四倍。载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）与磷脂酸（phosphatidic acid, PA）共同修饰的脂质体也显示出更强的BBB穿透能力。阳离子脂质体通过吸附介导的胞吞作用与BBB表面的聚阴离子发生静电相互作用，从而增强脑内摄取。

在给药途径方面，静脉注射是最常用的方式，但鼻内给药因其能够通过嗅觉神经通路绕过BBB而受到越来越多的关注。经皮给药方面，醇质体被认为是最有潜力的脂质体系统。例如，罗匹尼罗（ropinirole hydrochloride）被封装在醇质体中后，其血液循环时间显著延长，可与口服给药相媲美。氟比洛芬（flurbiprofen）的醇质体制剂在24小时内的渗透效率达到了82.56 μg/cm²。川芎嗪磷酸盐（ligustrazine phosphate）的醇质体制剂在治疗东莨菪碱诱导的大鼠遗忘症时，其渗透能力显著高于水溶液制剂，并使抗氧化酶水平恢复正常。

该综述的价值在于系统梳理了基于脂质体的纳米载体在神经退行性疾病治疗中的体内研究进展，从脂质体的结构分类、BBB转运机制、药物递送策略到不同给药途径的应用，为后续研究提供了全面的参考框架。文章指出，尽管脂质体在提高药物生物利用度、稳定性和BBB渗透性方面展现出显著优势，但仍需进一步的临床试验来评估长期暴露下脂质体蓄积的影响，并优化其在人体内的工程设计。该综述不仅对研究人员在脂质体递送系统设计方面具有指导意义，也为开发针对神经退行性疾病的新型治疗策略提供了重要的理论支持。