这是一篇综述性论文，作者是Jongwook Kim、Ye Eun Han、Minkyu Kim、Jisu Choe、Ji-Yoon Lee、Hyunmo Yang、Yaelin Han、Soo Jin Oh、Woonggyu Jung、Jaeheung Cho和Junyeop Lee，其中Soo Jin Oh、Woonggyu Jung、Jaeheung Cho和Junyeop Lee为共同通讯作者。论文发表于Progress in Retinal and Eye Research第114卷，于2026年7月21日在线发表。该期刊是眼科研究领域的权威综述期刊，本文以开放获取形式发表。本文的英文标题为“Drug delivery across the blood-retinal barrier: biological gateways for posterior segment therapy”，中文可译为“跨血-视网膜屏障的药物递送：后段治疗的生物门户”。文章旨在提出一个新的框架，将血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）从传统的“被动障碍”视角转向“生物门户”视角，并系统梳理后段眼部药物递送策略的现状与发展方向。

本文的第一个核心观点是：后段视网膜疾病的治疗瓶颈不仅在于药物本身的效力，更在于药物能否在后段靶组织中达到足够且持久的暴露。年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）和糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）等疾病是全球不可逆视力丧失的主要原因。尽管玻璃体内注射（intravitreal，IVT）已成为主流治疗途径，但治疗成功取决于药物穿过视网膜界面、眼内分布和长期组织暴露的能力。作者明确提出，应当从“屏障中心”的视角转变为“生物门户”框架，将BRB视为可被参与、调节、绕开或利用的动态界面。这一观点的支撑论据包括：BRB由内屏障（inner BRB，iBRB）和外屏障（outer BRB，oBRB）两个机制不同但协同作用的界面组成，它们通过细胞旁限制、跨细胞转运、受体介导运输和疾病相关重塑来主动调控治疗药物的进入与清除。因此，药物递送不应仅围绕给药途径设计，而应围绕途径特异性的屏障生物学、靶界面可及性、暴露持久性和定量验证来设计。

第二个核心观点是：BRB的结构和功能组织决定了不同给药途径的适用性与限制。内屏障由视网膜血管内皮细胞间的紧密连接（tight junction，TJ）构成，claudin-5是决定细胞旁通透性的主要分子，限制大于400–800道尔顿的分子通过，同时内皮细胞膜上的外排泵P-糖蛋白（p-glycoprotein，p-gp）和乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）构成药物进入视网膜实质的主要药代动力学屏障。相反，外屏障由视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）单层构成，以claudin-19为主要紧密连接蛋白，其外排主要由多药耐药相关蛋白1和4（multidrug resistance-associated protein 1/4，MRP1/4）介导。此外，转胞吞作用（transcytosis）是抗体、蛋白质和纳米颗粒跨BRB运输的主要机制，其中在内屏障以转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）介导的网格蛋白依赖型转胞吞为主，在外屏障以RPE顶膜上的megalin（LRP2）介导的内吞为主，但其是否为真正的转胞吞途径仍存争议。这些结构特征为后续不同给药途径的讨论提供了机制基础。

第三个核心观点是：不同给药途径在屏障界面、靶组织可及性和临床成熟度上存在根本差异。全身给药可到达内屏障内皮或脉络膜毛细血管，但尚无已批准药物能通过主动跨屏障运输达到治疗浓度；TfR介导的主动跨内皮穿越仍处于临床验证阶段。IVT给药直接绕过内屏障，但受玻璃体扩散和RPE穿透的限制，目前已有多种缓释植入物（如Ozurdex、Iluvien）和可再填充港式系统Susvimo获批或处于III期试验，而主动RPE转运策略仍未得到临床应用。脉络膜上腔给药绕过玻璃体和RPE顶膜，但依赖被动渗透实现实质内分布，目前有Xipere获批用于葡萄膜炎性黄斑水肿。视网膜下给药完全绕过内外屏障的紧密连接，是遗传性视网膜营养不良基因治疗的主要途径，Luxturna是唯一获FDA批准的视网膜基因疗法。这些差异的证据来源于已批准药物和临床试验平台的功能特征：例如，Susvimo通过持续释放实现玻璃体内稳定浓度，体现了零级释放动力学，而Ozurdex则表现出初期突释后递减的一级动力学。该观点的意义在于，给药途径的选择必须在障碍生物学和临床可行性之间取得平衡。

第四个核心观点是：材料与化学驱动的递送系统应被视为解决途径和靶界面瓶颈的功能设计模块，而非简单的载体分类。有机与仿生系统（organic and biomimetic systems）在暴露控制、局部滞留、靶界面接触和细胞内递送方面具有优势。聚合物颗粒（如PLGA纳米粒、聚己内酯-壳聚糖体系）通过调节降解、交联和表面化学来实现药物的持续释放或靶向。脂质系统（如脂质纳米粒，lipid nanoparticles，LNPs）在膜融合和细胞内递送方面具有优势，尤其是mRNA递送中显示出对RPE和感光细胞的转染能力。无机和混合纳米材料（如金纳米粒、磁性纳米粒、金属有机框架）提供了局部控制、成像引导和刺激响应能力。生物驱动的响应系统能够根据疾病微环境（如活性氧、pH、酶活性）或外部刺激（如光、超声、磁场）调节药物释放或载体行为。表2中总结的代表性研究提供了上述功能分层的重要证据：例如，转铁蛋白/RGD修饰的PLGA纳米粒在激光诱导脉络膜新生血管模型中增强了视网膜/RPE的基因表达并缩小病变面积；磁性纳米粒与AAV结合后可在离体猪视网膜中实现选择性转导。这些证据表明，材料平台的价值应通过其是否解决了特定的递送瓶颈来评估，而非仅看其载体分类。

第五个核心观点是：眼后段递送的临床持久性和失败原因需从药代动力学和生物整合两方面进行定量理解。作者将玻璃体和视网膜视为两个药代动力学隔室，提出药物在玻璃体中的释放可通过零级（k0）或一级（k1·Ad）动力学描述，前部消除通过房水外流（kant），后部扩散通过内界膜（internal limiting membrane，ILM）（kilm）遵循Fick第一定律，视网膜内的消除则通过内屏障（krcp和载体介导的Michaelis–Menten动力学）和外屏障（krpe）进行。这一模型的关键观点是，内屏障和外屏障消除均为单向一级动力学，而ILM扩散是双向的浓度梯度驱动过程。作者指出，实验测量这些参数面临挑战，但可通过离体扩散室测量ILM通透性、体外Transwell系统测量RPE表观渗透性、以及体内连续采样拟合隔室模型来实现。该观点的意义在于，将屏障生理学的分子细节转化为可用于预测和优化递送体系的定量参数，是实现理性设计的关键一步。

本文的总体价值与意义在于，提供了一个整合视网膜生物学、药代动力学、材料科学、化学和临床眼科学的框架，重新定义了后段药物递送的设计逻辑。其学术价值在于明确提出“生物门户”框架，强调将屏障界面作为可主动参与的动态调控节点，而非静止的障碍。其应用价值在于，这一框架有助于将正在发展的各种递送平台（包括受体介导运输、瞬时屏障调节、刺激响应系统、疾病微环境应答体系）与特定的治疗瓶颈进行匹配，从而推动下一代视网膜治疗策略的理性设计。未来方向包括疾病适应性递送系统、细胞特异性靶向、定量暴露建模和转化挑战（如耐受性、可逆性、可制造性和患者负担）的进一步研究。