本文献为Fatemeh Bazvand、Zahra Mahdizad、Nader Mohammadi、Farhad Shahi、Masoud Mirghorbani、Hamid Riazi-Esfahani以及Bobeck S. Modjtahedi等作者合作撰写的学术论文。作者单位包括伊朗德黑兰医科大学法拉比眼科医院眼科、德黑兰医科大学伊玛目霍梅尼医院综合体癌症研究所血液与肿瘤科，以及美国南加州凯撒医疗机构研究评估部、凯撒医疗Bernard J. Tyson医学院临床科学系和南加州凯撒眼科监测中心。该文发表于期刊《Survey of Ophthalmology》2023年第68卷。
该文的主题是他莫昔芬视网膜病变。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，广泛用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。由于视网膜、视网膜色素上皮和脉络膜中存在雌激素受体，这些组织也可能受到他莫昔芬的影响。本文旨在通过系统性的文献回顾，全面描述他莫昔芬对视网膜和脉络膜的影响，包括其发病率、临床表现、影像学特征、功能学评估以及筛查策略。
一、他莫昔芬视网膜病变的概述与流行病学 他莫昔芬视网膜病变是一种已知的药物相关眼毒性反应。自1978年Kaiser-Kupfer和Lippman首次报告以来，其存在性已得到确认，尽管早期有研究质疑其风险。本文指出，基于光学相干断层扫描（OCT）的研究，其发病率在0.9%到12%之间。病变发生的时间范围极广，从开始用药后3周到13年不等。这提示毒性反应的发生并无一个确定的安全窗口期。使用剂量方面，尽管早期病例多与高剂量（60-100毫克/天）相关，但后续许多病例发生在目前标准剂量（20毫克/天）下。除了乳腺癌，他莫昔芬视网膜病变也见于其他疾病的治疗中，如纤维瘤病、脑肿瘤和肝细胞癌等，男性患者中亦有报告。 在风险因素方面，有证据表明体重指数升高和高脂血症可能增加患病风险。然而，乳腺癌分期、其他化疗药物种类、激素替代治疗史、绝经状态、糖尿病、高血压以及心脑血管疾病史等因素未发现明确关联。其发病机制尚未完全阐明，目前提出的假说包括脂质代谢异常、神经毒性、Müller细胞功能障碍以及血流异常等多种因素的综合作用。
二、他莫昔芬视网膜病变的解剖学与影像学表现 这部分详细阐述了他莫昔芬视网膜病变在多种成像技术下的特征。 1. 眼底镜检查：最常见的表现包括中心凹反射减弱、黄斑区色素性改变或视网膜色素上皮不规则、晶体样或反光性沉积物（结晶）以及黄斑水肿。周边部视网膜也可出现结晶。其他较少见的表现包括黄斑区镶嵌样纹理减少、硬性渗出、棉绒斑和视网膜出血。文中引用了多项研究数据，例如Gorin等人的研究发现，正在用药的患者中，晶体沉积的总体患病率为4.1%，而黄斑水肿在曾暴露于他莫昔芬的患者中为3.2%。晶体形成的机制可能与药物的两亲性干扰正常脂质分解代谢，导致细胞损伤有关。停药后晶体的转归不一，部分可能消失，留下玻璃膜疣样沉积或色素改变。 2. 光学相干断层扫描（OCT）：OCT是发现早期和细微改变的关键工具。其常见表现包括：视网膜内低反射腔（囊肿或假性囊肿）、视网膜内高反射病灶、椭圆体带（IS/OS连接）中断和中心凹外层视网膜空腔形成以及中心凹变薄或萎缩。特别值得注意的是，文中强调区分渗出性黄斑水肿（由血管内皮损伤和通透性增加引起）与神经退行性变导致的假性囊肿至关重要。他莫昔芬相关的黄斑水肿可能对血管内皮生长因子抑制剂反应不一，而停用他莫昔芬似乎是更根本的措施。定量OCT研究显示，部分患者存在神经节细胞复合体厚度减少，提示这可能是一种早期毒性指标。视网膜外核层和视网膜色素上皮变薄可能与黄斑区灰暗和色素改变有关。 3. 红外成像、自发荧光与荧光素血管造影： * 红外成像能增强晶体沉积的显示效果。 * 自发荧光成像最常见的表现是中心凹或旁中心凹区域的自发荧光增强，这被认为是早期毒性征象，且可能在随访中持续存在。 * 荧光素血管造影的主要发现包括晚期黄斑渗漏、因视网膜色素上皮改变导致的黄斑窗样缺损，以及早期中心凹局部高荧光伴晚期染色。部分病例表现出与2型黄斑毛细血管扩张症相似的弥漫性晚期高荧光。 4. 光学相干断层扫描血管成像：少数研究应用了此项技术。发现包括深层毛细血管丛的囊状毛细血管扩张和直角静脉。这些血管改变可能与Müller细胞功能障碍有关，因为Müller细胞与深层毛细血管丛关系密切。 5. 增强深度成像OCT：用于评估脉络膜。研究结果存在矛盾，有报告显示他莫昔芬使用者的脉络膜厚度增加，甚至出现厚脉络膜谱系疾病样改变（如厚脉络膜色素上皮病变或中心性浆液性脉络膜视网膜病变）；但也有研究发现脉络膜厚度和相关血管指数降低。其机制可能与他莫昔芬引起血清皮质醇和睾酮水平升高，影响脉络膜血管通透性和扩张有关。 6. 黄斑色素浓度：研究表明，使用他莫昔芬的患者其黄斑色素光密度显著降低，且与用药时长相关。黄斑色素具有抗氧化和保护作用，其减少可能与他莫昔芬的视网膜神经毒性有关，并解释了中心凹自发荧光增强的现象。
三、他莫昔芬视网膜病变的功能学评估 功能学检查在筛查和评估病情中的作用相对有限。 1. 视力：患者的最佳矫正视力变化范围很大，从4/20到20/20不等，取决于视网膜损伤的程度。 2. 色觉与对比敏感度：部分研究发现他莫昔芬治疗者存在色觉辨别缺陷，但并非所有有晶体沉积的患者都有异常。对比敏感度检查在不同研究组间未发现显著差异。 3. 视野检查：多数病例对照研究未发现他莫昔芬使用者与对照组在标准视野指数上有显著差异。然而，有针对短波长敏感视锥细胞通路的视野检查提示，用药时间超过2年的女性，其相关视野指标可能恶化，甚至在出现明显视网膜病变之前即可检测到，表明他莫昔芬可能选择性影响特定的视觉通路。 4. 视网膜电图：研究结果不一。全视野视网膜电图可能无法发现局限于黄斑的早期或轻微病变。多焦视网膜电图在某些病例中显示出振幅降低，但并非所有研究都支持这一发现。因此，ERG在筛查中的价值尚不明确。
四、他莫昔芬视网膜病变与2型黄斑毛细血管扩张症的鉴别 本文特别指出，他莫昔芬视网膜病变的影像学特征与2型黄斑毛细血管扩张症有显著重叠，包括黄斑空腔样改变和黄白色沉积。鉴别点包括：用药史、病程进展速度（他莫昔芬视网膜病变通常更快）、以及病变分布（他莫昔芬视网膜病变改变更集中于中心凹中心，而2型黄斑毛细血管扩张症则分布在更大的“黄斑毛细血管扩张区域”，中心多位于中心凹颞侧）。在病理生理上，两者可能共享Müller细胞功能障碍这一通路。一项新的成像技术——荧光寿命成像眼科显微镜被提及可能有助于区分这两种疾病。
五、筛查与管理建议 基于现有证据，本文得出结论：功能学评估对于筛查他莫昔芬视网膜病变价值有限。检测早期视网膜毒性的最佳方法包括定期的眼底镜检查和OCT成像。不明确的病例可借助自发荧光和荧光素血管造影等多模式成像。考虑到最早的毒性报告出现在开始治疗仅3周后，建议在治疗开始后不久即进行基线视网膜检查。然而，大多数毒性发生在用药数年后，因此支持至少每年进行一次定期评估。分析用药开始至出现视网膜病变的时间间隔，可能为制定最佳筛查周期提供更多信息。
六、文献检索方法 本文采用了系统性的文献回顾方法。于2021年5月检索了PubMed、Embase、Scopus和Cochrane数据库，遵循PRISMA指南。检索策略结合了他莫昔芬与视网膜、脉络膜等相关关键词。最初检索到1298篇文章，去除重复后筛选出786篇，最终有70篇文献（包括5项病例对照研究、11个病例系列和54例病例报告）被用于数据提取和分析。
七、论文的意义与价值 本文是一篇全面、系统的综述，具有重要的学术和临床价值。 1. 学术价值：首次系统地汇总和分析了他莫昔芬视网膜病变的发病率、临床谱系、多模式影像特征及功能学改变，清晰地描绘了这一疾病的全貌。特别深入探讨了其与2型黄斑毛细血管扩张症的异同，提出了可能的共享病理机制（Müller细胞功能障碍），为理解这两种疾病的本质提供了新的视角。文中还梳理了关于脉络膜影响和黄斑色素浓度变化的争议性和新兴发现，指明了未来研究的方向。 2. 临床价值：为临床医生提供了明确的诊断和筛查指导。文章明确指出，OCT和眼底镜检查是当前最合理的筛查和监测工具，而功能学检查作用有限。这有助于优化患者管理流程，避免不必要的检查。关于停药后部分眼部改变可逆性的信息，以及与他莫昔芬相关黄斑水肿治疗策略的讨论，为临床决策提供了依据。提出的早期基线检查和定期随访建议，具有直接的可操作性，有助于及早发现和处理药物毒性，在控制癌症和保障患者视力健康之间取得平衡。 3. 信息整合价值：作为一篇高质量的综述，它整合了分散的病例报告、系列研究和对照研究的数据，克服了原始文献多为小样本观察性研究的局限性，为相关领域的研究者和临床医生提供了权威的参考依据。