本文档属于类型b——这是一篇由Jessica L Mueller和Ryo Hotta合作撰写的关于先天性巨结肠症（Hirschsprung Disease, HSCR）诊疗现状与未来方向的综述性论文，发表于2025年的*World Journal of Pediatric Surgery*（世界小儿外科杂志）。以下为论文的核心内容：
作者及机构
- Jessica L Mueller：美国马萨诸塞州总医院外科部（Department of Surgery, Massachusetts General Hospital）。
- Ryo Hotta：哈佛医学院小儿外科（Department of Pediatric Surgery, Harvard Medical School），通讯作者。
主题与背景
先天性巨结肠症（HSCR）是一种因胚胎期神经嵴细胞（Neural Crest Cells, NCCs）迁移失败导致远端肠道缺乏肠神经系统（Enteric Nervous System, ENS）的先天性疾病，发病率约1/5000。患者表现为新生儿期严重便秘，需通过直肠吸引活检（Rectal Suction Biopsy, RSB）确诊，并接受“拖出术”（Pull-through Procedure）治疗。但术后仍存在肠动力障碍、HSCR相关小肠结肠炎（HAEC）等问题，亟需优化诊疗策略。
主要观点与论据
1. 当前HSCR的诊断与治疗局限性
- 诊断：RSB联合H&E与乙酰胆碱酯酶（AChE）染色是金标准，但存在10%的样本不足率，且需有经验的病理学家操作。
*支持证据*：研究显示，钙视网膜蛋白（Calretinin）染色可提高诊断准确率（敏感性100%，特异性99.1%）。
- 治疗：拖出术术后并发症高发，包括肠梗阻（4%-30%）、大便失禁（35%-50%）、HAEC（28%-42%）。
*支持数据*：欧洲调查显示，67%患儿在4月龄后手术，但33%需术前造瘘，术后生活质量显著下降。
2. 未来诊断技术的革新方向
- 非侵入性成像：
- 光学相干显微镜（Full-field Optical Coherence Microscopy）可区分神经节正常与缺失的肠段，但尚无法分辨单个神经元。
- 超高频率超声在离体标本中成功区分有无神经节区域，但需进一步开发体内应用技术。
- 人工智能辅助诊断：
*支持研究*：AI算法检测神经节细胞的准确率达92.3%，结合病理学家复核可节省95%时间，并纠正误诊病例（如Greenberg等2021年研究）。
3. 基因型-表型关联与表观遗传调控
- 遗传机制：72%的HSCR患者携带三种突变（非编码变异、罕见编码变异、拷贝数变异），但存在不完全外显（仅1/120高风险基因携带者发病）。
*关键基因*：RET受体基因突变占散发病例15%-35%，家族性病例50%。
- 表观遗传影响：
*证据*：DNA甲基化可沉默RET表达，染色质重构蛋白HOXB5也可能抑制RET，导致ENS发育异常。
4. 细胞疗法的潜力与挑战
- 细胞来源：
- 肠神经干细胞（ENSCs）：可从儿童或成人肠道分离，在动物模型中成功分化为神经元和胶质细胞，并恢复结肠收缩功能（Pan等2024年研究）。
- 皮肤/牙髓/脂肪源干细胞：如皮肤源性前体细胞（SKPs）在小鼠体内形成肠神经节样结构。
- 优化策略：
- 添加神经营养因子（如GDNF）可增强神经球（Neurospheres）的神经源性潜能。
- 纳米颗粒递送5-HT4受体激动剂可提升移植细胞的增殖效率。
- 免疫挑战：异体移植需解决排斥问题，自体移植则面临取材限制（如Hotta团队开发的猪模型自体ENSCs移植）。
5. 肠胶质细胞（EGCs）的神经再生潜能
- *证据*：
- 特定EGCs（如GFAP+型）在损伤后可转分化为神经元（Laranjeira等2011年）。
- 直肠灌注重组GDNF可激活施旺细胞增殖并生成新神经元（Soret等2020年）。
论文的意义与价值
- 科学价值：
- 系统梳理HSCR的遗传、表观遗传及细胞治疗机制，填补ENS发育与再生领域的关键知识缺口。
- 提出非侵入性诊断和AI辅助病理的应用前景，推动精准医疗发展。
- 临床价值：
- 为术后并发症（如HAEC、肛门失禁）提供新型治疗思路（如干细胞移植或EGCs激活）。
- 强调个体化治疗的重要性，未来或通过基因分型预测疾病严重程度。
亮点总结
- 多学科交叉：融合影像学、人工智能、表观遗传学与再生医学。
- 转化潜力：从基础研究（如单细胞表观遗传分析技术CUT&Tag）到临床实践（如自体ENSCs移植）的连贯探索。
- 未解问题：HSCR表型异质性的根本原因、最佳细胞治疗靶点等仍待突破。
这篇综述为HSCR领域的研究者与临床医师提供了全面的技术路线图和未来研究方向，尤其着眼于通过再生医学策略从根本上改善患者预后。